俞雄飞1 胡 玲1 王巧英2 黄 姣1 刘汉伟1 陈树斌1 陈丹超1*

关键词 芬太尼类物质；合成；前体

Review on the Synthesis of Fentanyl and Fentanyl-related

Substances and Summarization of Important Precursors

YU Xiong-Fei1 HU Ling1 WANG Qiao-Ying2 HUANG Jiao1

LIU Han-Wei1 CHEN Shu-Bin1 CHEN Dan-Chao1*

Abstract Fentanyl and fentanyl-related substances are a series of synthetic opioid anesthetics with similar chemical structure represented by fentanyl. It is easy to manufacture, obtain raw materials and be easily abused. In recent years, fentanyl and fentanylrelated substances have triggered a "third-generation drugs" crisis in various countries and regions over the world. Since May 1, 2019, China has implemented a class-wide control of fentanyl-related substances. However, due to the wide variety of fentanyl-related substances and the lack of standard materials, the development of detection and identification technology is lagging behind. Based on the structural similarity of fentanyl-related substances, this review summarized the synthetic routes, raw materials, intermediate products and key precursors previously reported, so as to provide technical support for the control of fentanyl substances.

Keywords Fentanyl-related substances; synthesis; precursor

近年来，新精神活性物质滥用在全球100多个国家和地区呈蔓延态势，其中，以芬太尼类物质为代表的合成阿片类药物占据重要席位，在北美、欧洲、澳洲等地引起了不同程度的“第三代毒品”危机^[1]。本文总结了国内外文献报道的芬太尼类物质的合成途径、主要原料及中间产物，梳理了其中的重要前体物质，旨在为芬太尼类物质监管提供技术支持。

1 芬太尼类物质的合成途径

1.1 芬太尼的合成途径

芬太尼相对分子质量为336.5，分子式C₂₂H₂₈N₂O，CAS号437-38-7，根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）系统命名法，其化学名为N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺（图1）。芬太尼的合成可采用多种路线，本文按照起始化合物分别对主要的方法进行介绍。

图1 芬太尼的结构式

Fig.1 Chemical structure of fentanyl

1.1.1 以N-苄基-4-哌啶酮等为原料

杨森（Janssen）等于20世纪60年代最早报道了芬太尼的合成方法，该方法采用N-苄基-4-哌啶酮和苯胺为起始化合物，经5个反应步骤，得到最终产物芬太尼，合成路线如图2所示。具体步骤包括：N-苄基-4-哌啶酮与苯胺缩合，再经四氢铝锂（LiAlH₄）还原，得4-苯胺基-N-苄基哌啶（中间产物1），中间产物1与丙酸酐发生N-酰化，经钯碳（Pd/C）催化脱去苄基，再与β-氯代乙苯反应，在哌啶环的N-位引入苯乙基，得到芬太尼^[2]。该方法使用了昂贵的钯碳催化剂，成本较高。

Gupta等^[3]对“杨森法”进行了工艺改进，在第2步还原反应中以锌粉代替四氢铝锂作为还原剂，并将前2个步骤合二为一，通过“一锅法”直接由N-苄基-4-哌啶酮和苯胺反应得到中间产物1，缩短了反应步骤。

1.1.2 以4-哌啶酮等为原料

齐格弗里德（Siegfried）等以4-哌啶酮和β-溴代乙苯为起始化合物，通过4个步骤的反应得到最终产物芬太尼，合成路线如图3所示。具体步骤包括：4-哌啶酮与β-溴代乙苯反应得到N-苯乙基-4-哌啶酮（中间产物2，以下简称“NPP”），NPP与苯胺缩合，再经硼氢化钠还原，得到4-苯胺基-N-苯乙基哌啶（中间产物3，以下简称“4-ANPP”），4-ANPP与丙酰氯（也可替换成丙酸酐）反应，引入丙酰基，得到芬太尼^[4]。由于整个反应流程在室温下进行，原料较为廉价且易于获取，对操作人员技能要求不高，使得芬太尼的地下合成较为容易。

Valdez等^[5]对该反应路线进行了优化，以4-哌啶酮一水合盐酸盐代替4-哌啶酮为起始化合物，通过改变辅助试剂、反应条件，缩短反应时间，提高总产率，其关键中间产物与“齐格弗里德法”相同。

此外，Jonczyk等^[6]直接以NPP为原料，使整个反应流程缩短至3个步骤。

1.1.3 以苯乙胺等为原料

北京大学制药厂有机化学专业科研组以苯乙胺与丙烯酸甲酯为起始化合物，通过共轭加成得到苯乙基二（β-甲氧羰基乙基）胺，以甲醇钠催化发生缩合反应，再经水解反应制得NPP（图4），其余步骤与“齐格弗里德法”类似^[7]。

1.1.4 其他路线

Suh等^[8]以苯乙基氨基三氟醋酸酯和烯丙基三甲基硅烷为起始化合物，两者反应后经水解、Swern氧化制得NPP，从而进一步制得芬太尼，但Swern氧化需在-78℃下进行，反应条件严苛，对操作人员技术水平要求高。

Zee等^[9]以4-苯氨基吡啶与丙酸酐为起始化合物，经酰化反应得到N-苯基-N-4-吡啶基丙酰胺，后者与β-溴代乙苯发生N-烷基化反应，产物再经还原得到4-ANPP，4-ANPP与丙酸酐发生丙酰化得到芬太尼。该路线使用的氧化铂催化剂较为昂贵。

此外，国内外文献还报道了芬太尼的其他若干种合成途径，但这些路线或条件严苛，或成本高，涉及的主要中间产物与上述几种路线大同小异，此处不再一一列举。

1.2 卡芬太尼和瑞芬太尼

卡芬太尼（carfentanil）相对分子质量为394.5，分子式C₂₄H₃₀N₂O₃，CAS号59708-52-0，其镇痛效果约为芬太尼的100倍、吗啡的10000倍，是目前活性最强的商业化阿片受体激动剂，由于其活性过于强劲，不适用于人体，仅用于象、熊、鹿、马等大型动物^[10]。

卡芬太尼的合成主要以N-苄基-4-哌啶酮（或NPP）、苯胺和氰化物等为原料，不同的研究团队对具体工艺进行了改进^[11]，下面以Janssen Pharmacueticals（杨森制药）的方法介绍其合成路线，该方法以NPP、苯胺和氰化钾为起始化合物，经5个反应步骤合成卡芬太尼（图5）^[12]。若以N-苄基-4-哌啶酮为起始化合物，则需在反应后期先脱去苄基（通常以钯碳催化），再引入苯乙基，其余步骤与图5路线相似。

瑞芬太尼（remifentanil）相对分子质量为376.4，分子式C₂₀H₂₈N₂O₅，CAS号132875-61-7，通常以其盐酸盐形式作为合法药品销售。盐酸瑞芬太尼是一种超短时镇痛药，用于手术中麻醉^[13]。瑞芬太尼的合成以N-苄基-4-哌啶酮等为起始化合物，经3个步骤得到N-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸，后者羧酸甲酯化后产物与丙酸酐发生N-酰化反应，再经钯碳（Pd/C）催化脱去苄基，最后在哌啶环上的N-位引入丙烯酸甲酯基（图6）^[14]。该路线总体上与卡芬太尼类似（以N-苄基-4-哌啶酮为起始化合物的路线），主要区别在于后期哌啶环上的N-苯乙基为丙烯酸甲酯基代替。

1.3 硫代芬太尼

硫代芬太尼（thiofentanyl）相对分子质量为342.5，分子式C₂₀H₂₆N₂OS，CAS号1165-22-6，其药效接近卡芬太尼，Taghizadeh等^[15]报道了以2-噻吩乙醇等为起始化合物的合成路线（图7）。以硫代芬太尼为母体，在不同位点引入甲基、羟基等取代基团，即可得到各种硫代芬太尼衍生物。例如：在硫代芬太尼的哌啶环3-位引入一个甲基，即可得到3-甲基硫代芬太尼（3-methylthiofentanyl）；在硫代芬太尼的噻吩乙醇基团α位引入一个甲基，则得到阿法甲基硫代芬太尼（α-methylthiofentanyl）；在噻吩乙醇基团β位引入一个羟基，则得到倍他羟基硫代芬太尼（β-hydroxythiofentanyl）（图8）。硫代芬太尼、3-甲基硫代芬太尼和阿法甲基硫代芬太尼均为受国际条约管制的麻醉品。

1.4 甲基芬太尼

不同位置上甲基取代的芬太尼也是一类比较常见的芬太尼衍生物，其中，受国际管制的包括3-甲基芬太尼（3-methylfentanyl）、阿法甲基芬太尼（α-methylfentanyl）、倍他羟基-3-甲基芬太尼（β-hydroxy-3-methylfentanyl）等（图9），其合成方法与芬太尼相近。据朱友成等^[16]报道，用N-苄基-3-甲基-4-哌啶酮代替N-苄基-4-哌啶酮作为起始化合物，与苯胺等原料按照“杨森法”合成芬太尼的反应步骤，即可制得3-甲基芬太尼；在3-甲基芬太尼N-取代的苯乙基β位上进一步引入一个羟基，可制得倍他羟基-3-甲基芬太尼。类似地，若在芬太尼N-取代的苯乙基α位上引入一个羟基，则可制得阿法甲基芬太尼。

图9 3种甲基取代芬太尼衍生物的结构式

Fig.9 Chemical structures of 3 methyl-substituted fentanyl derivatives

1.5 以NPP或4-ANPP为原料合成的芬太尼类物质

采用NPP或4-ANPP为起始原料，引入不同的取代基团，即可制得许多芬太尼衍生物，它们的合成步骤十分简单，极易由地下工厂制备，绝大部分未经任何安全性评价，无合法医学用途，有的仅是不法分子为规避法律制裁故意炮制的新型芬太尼类物质。其中，在非法毒品市场流通较广，已引起不少中毒、死亡案例的有奥芬太尼、丙烯酰芬太尼、呋喃芬太尼等，已列入国际管制。

奥芬太尼（ocfentanil）相对分子质量为370.5，分子式C₂₂H₂₇FN₂O₂，CAS号101343-69-5，主要流行于欧洲，已导致多起滥用死亡事件^[18]。以NPP为原料，通过3步简单反应，可制得奥芬太尼（图10）^[17]。

丙烯酰芬太尼（acryloylfentanyl）相对分子质量为334.2，分子式C₂₂H₂₆N₂O，CAS号82003-75-6。2016年出现在丹麦和瑞典非法交易市场，随后不到2年时间，在欧洲造成40多例死亡^[18]。以4-ANPP为原料，仅需与丙烯酰氯发生酰化反应1个步骤，即可制得丙烯酰芬太尼（图11）^[19]。

图11 以4-ANPP为原料合成丙烯酰芬太尼的反应

Fig.11 Synthesis route of acryloylfentanyl using 4-ANPP as raw material

呋喃芬太尼（furanyl fentanyl）相对分子质量为374.5，分子式C₂₄H₂₆N₂O₂，CAS号101345-66-8。以4-ANPP为原料，仅需与呋喃甲酰氯反应1个步骤，即可制得呋喃芬太尼（图12）^[17]。

图12 以4-ANPP为原料合成呋喃芬太尼的反应

Fig.12 Synthesis route of furanylfentanyl using 4-ANPP as raw material

以4-ANPP为原料、1步合成芬太尼衍生物的简单反应不胜枚举，例如：仅需将4-ANPP与丁酰氯（或丁酸酐）反应，即可制得丁酰芬太尼（butyrylfentanyl）；若将丁酰基替换成乙酰基，则得到乙酰芬太尼（acetylfentanyl）。

2 芬太尼类物质合成的重要前体

2.1 N-苯乙基-4-哌啶酮（NPP）

N-苯乙基-4-哌啶酮，英文全称为N-phenethyl-4-piperidinone，英文缩写为NPP，相对分子质量为203.3，分子式 C₁₃H₁₇NO，CAS号39742-60-4。NPP是“齐格弗里德法”合成芬太尼的关键中间产物之一，也可作为合成卡芬太尼的起始化合物。此外，以NPP为起始化合物，经过3步简单反应，即可制得奥芬太尼。

2.2 4-苯胺基-N-苯乙基哌啶（4-ANPP）

4-苯胺基-N-苯乙基哌啶，英文全称为4-anilino-N-phenethylpiperidine，英文缩写为4-ANPP，相对分子质量为280.4，分子式C₁₉H₂₄N₂，CAS号21409-26-7。4-ANPP是“齐格弗里德法”合成芬太尼的另一个关键中间产物，由NPP与苯胺发生缩合反应后，产物再经还原而得。

从NPP到4-ANPP，仅需2个简单的反应步骤，而从4-ANPP到芬太尼，仅需一步酰基化反应，因此，NPP和4-ANPP为快速制备芬太尼提供了便利，成为最受非法制毒者青睐的原料。以4-ANPP为原料，还可简便地制得各种芬太尼类似物。例如：本文1.5部分所述丙烯酰芬太尼和呋喃芬太尼，分别由4-ANPP与丙烯酰氯或呋喃甲酰氯经过1步酰基化反应即可制得。此外，还可使用其他各种酰基替代芬太尼分子中的丙酰基，以4-ANPP为原料，通过1步反应制得丁酰芬太尼、乙酰芬太尼等芬太尼类物质。

基于上述原因，NPP和4-ANPP已于2017年被联合国麻醉品管制委员会纳入《联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》，成为国际管制药品。我国于2018年将NPP和4-ANPP列入易制毒化学品目录进行管制。

2.3 N-苄基-4-哌啶酮

N-苄基-4-哌啶酮是合成芬太尼（“杨森法”）、瑞芬太尼的起始化合物之一，也可用于合成卡芬太尼。

2.4 4-苯胺基-N-苄基哌啶

4-苯胺基-N-苄基哌啶是“杨森法”合成芬太尼的关键中间产物。

2.5 丙烯酸甲酯

以丙烯酸甲酯与苯乙胺为起始化合物，可合成芬太尼。此外，丙烯酸甲酯还是合成瑞芬太尼的重要原料之一。

2.6 2-噻吩乙醇

2-噻吩乙醇是合成硫代芬太尼的起始化合物之一，同时也是合成3-甲基硫代芬太尼等一系列硫代芬太尼衍生物的原料。

2.7 N-苄基-3-甲基-4-哌啶酮

N-苄基-3-甲基-4-哌啶酮是合成3-甲基芬太尼、倍他羟基-3-甲基芬太尼等芬太尼衍生物的起始化合物之一。

2.8 其他重要前体

根据不同的化学合成路线，合成芬太尼的主要前体还包括苯胺、苯乙胺、β-溴代乙苯、4-哌啶酮、β-氯代乙苯、丙酸酐、丙酰氯等常见化工原料。

3 结语

芬太尼类物质的合成相对简单容易，其重要前体化学物质的流动目前缺乏有效监管，隐蔽性较大。在当下芬太尼类物质跨国流通的大背景下，通过对各类芬太尼类似物化学合成途径的分析探讨，梳理出易合成芬太尼类物质的重要前体并将上报海关部门，建议将其列入海关监管法检目录，从而在进出口环节监控芬太尼类物质重要前体的流通，为打击隐蔽的芬太尼类物质合成原料的非法走私犯罪提供支持。缉毒部门也可以参考本研究成果，以打击“地下实验室”非法合成芬太尼类物质。

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基金项目：海关总署科研项目（2020HK244）

第一作者：俞雄飞（1977—），男，汉族，宁波人，硕士，高级工程师，主要从事进出口危险品分类鉴定及检测，E-mail: nbdgst@126.com

通讯作者：陈丹超（1966—），男，汉族，宁波人，硕士，研究员，主要从事进出口危险品分类鉴定及检测，E-mail: nbwxp001@163.com

1. 宁波海关技术中心 宁波 315012

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