张鑫鑫 杨燕强 花锦 武曦

Abstract This paper is to evaluate the safety of combined vaccination of recombinant hepatitis E vaccine with live attenuated yellow fever vaccine and oral cholera vaccine. Epidata was used to actively monitor and collect the safety events in each group. SPSS software was used to analyze the adverse reactions and determine the safety differences among the groups. The results showed that there was no statistical difference in the incidence of adverse reactions(χ²＝1.195, P＞0.05), systemic adverse reactions (χ²＝0.159, P＞0.05）, and local adverse reactions (χ²＝1.036, P＞0.05) among the groups. There were statistical differences in the incidence of adverse reactions between different genders and ages among three groups (P≤0.05). Therefore, for the time being, there was no significant difference in safety the vaccination among the three groups of recombinant hepatitis E vaccine alone, the combined inoculation of live attenuated yellow fever vaccine and oral cholera vaccine, and the group of combined three vaccines. Gender and age are relevant factors affecting adverse effects of vaccination.

Keywords combined vaccination; adverse reaction; safety evaluation

免疫接种是控制甚至消灭疾病的一个行之有效的手段，是预防感染性疾病的一种高效方法。通过接种疫苗，以刺激机体产生保护性的免疫反应，使机体在以后接触到相关感染性病原时，不受病原因子的感染而发病 ^[1] 。疫苗联合接种（simultaneous administration） 是指在同一次接种时间，不同的解剖部位或以不同接种途径接种一种以上的疫苗，且不是在同一注射器中混合后接种 ^[2] ，包括一种以上的单苗通过不同的免疫途径或注射部位进行联合接种、联合疫苗与单苗通过不同的免疫途径或注射部位进行联合接种，以及联合疫苗之间通过不同的免疫途径或注射部位进行联合接种。

对重组戊型肝炎疫苗与黄热减毒活疫苗、口服霍乱疫苗联合接种进行安全性评价，可以减少受种者往返接种点的次数，缩减接种周期和环节，促进接种者尤其是出国应急人员的多种传染病疫苗的接种进程，以及有利于减轻接种者的工作量，提高受种者的依从性，从而促进免疫接种的覆盖率，为疫苗预防效果提供科学依据。

国外一些研究表明，多种疫苗在不同部位同时接种，不会导致免疫应答的下降和不良反应的增加。美国疾病控制和预防中心（USA Centers for Disease Control and Prevention，CDC）免疫规划专家William Atkison在Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases中指出，广泛使用的活疫苗和灭活疫苗同时接种不降低抗体反应，也不增加副反应发生率。且美国CDC于2011年在通用接种指导建议中建议，如果在一次就诊中需要接种多种疫苗，可在不同部位分别进行接种。我国庄辉院士曾于2011年指出，目前普遍认为联合接种2种及多种疫苗并不会导致不良反应率显著增加及对免疫应答产生干扰。这为我们开展此项目奠定了良好的基础。

目前，我国是世界上唯一生产戊型肝炎疫苗的国家，有关戊型肝炎疫苗与其他疫苗联合接种的安全性评估已有部分研究成果，其中，包括厦门万泰沧海生物技术有限公司重组戊型肝炎疫苗第三期临床试验，福州市疾病预防控制中心曾于2014年开展了戊型肝炎疫苗与乙肝疫苗联合接种的安全性研究。但国内外尚没有针对重组戊型肝炎疫苗与黄热减毒活疫苗联合接种不良反应的相关研究。

本文主要对重组戊型肝炎疫苗与黄热减毒活疫苗、口服霍乱疫苗联合接种进行安全性评价，同时研究相关因素对疫苗接种反应的影响，为防疫策略的制定与实施提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 来源

接种疫苗信息及随访相关信息来源于2019年1月1日至2019年12月31日、2020年10月1日至2021年12月31日福州国际旅行卫生保健中心及福州海关（福清）口岸门诊部。

1.1.2 选择

纳入标准为16周岁及以上、65周岁及以下，自愿接种重组戊型肝炎疫苗、黄热减毒活疫苗、口服霍乱疫苗及以上3种疫苗联合接种，并无其他有可能导致接种不良反应的基础疾病。研究开展前已取得所有研究对象或其监护人书面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 安全性事件报告标准

安全性事件包括单独接种重组戊型肝炎疫苗组（以下简称单独接种组）、联合接种黄热减毒活疫苗及口服霍乱疫苗组（以下简称二联组）和联合接种重组戊型肝炎疫苗、黄热减毒活疫苗及口服霍乱疫苗组（以下简称三联组）3组的征集性局部不良反应/事件（接种部位疼痛、硬结、红、肿、疹、瘙痒等）、征集性全身不良反应/事件（发热、变态反应、头痛、疲倦乏力、恶心、呕吐、腹泻、肌肉痛、咳嗽等）、非征集性不良反应/事件（接种者主动上报的其他上述未列明的症状或体征）和严重不良反应/事件（出现死亡、危及生命、致癌致畸致残或住院等重大医学事件）。

1.2.2 方法

分别描述3组的征集性局部不良反应发生情况、征集性全身不良反应发生情况、非征集性不良反应发生情况及严重不良反应发生情况。

采用分析性研究方法，分析不同接种组总不良反应发生率、全身不良反应发生率以及局部不良反应发生率的差异性，同时分析性别和年龄对不良反应发生率的影响。

1.3 统计学处理方法

使用Epidata建立数据库并录入数据，采用SPSS软件进行统计学分析，采用χ²检验进行各组间不良反应发生率比较分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 研究对象基本情况

本研究共收集符合纳入标准的研究对象共2464例，研究对象所接种的同类疫苗均来自同一厂家、同一病毒毒株研制的疫苗。按所接种疫苗类别进行分组，以性别与年龄作为变量：单独接种组共426人，二联组共989人，三联组共1049人。各组性别和年龄段组成情况见表1。

2.2 3组不良反应发生情况

2.2.1 与接种疫苗的关系

单独接种组、二联组及三联组均未出现严重不良反应，3组总不良反应发生率、全身性不良反应发生率以及局部不良反应发生率见表2。经χ²检验方法分析比较，单独接种组、二联组和三联组总不良反应发生率无统计学意义（χ²＝1.195，P＞0.05），全身性不良反应发生率无统计学意义（χ²＝0.159，P＞0.05），局部不良反应无统计学意义（χ²＝1.036，P＞0.05）；暂不能认为单独接种组、二联组和三联组3组之间安全性存在差异。

2.2.2 性别与不良反应发生率

单独接种组有男性332人，发生不良反应64人；女性94人，发生不良反应30人。二联组男性825人，发生不良反应147人；女性164人，发生不良反应47人。三联组男性811人，发生不良反应155人；女性238人，发生不良反应64人。经χ²检验方法分析比较，三组组内男女性性别不良反应发生率差异有统计学意义，提示3组组内性别不良反应发生率有差异，见表3。

2.2.3 年龄与不良反应发生率

单独接种组、二联组和三联组各组组内按年龄分为40岁及以下组和40岁以上组。

单独接种组40岁及以下226人，发生不良反应63人；40岁以上组200人，发生不良反应31人。二联组40岁及以下552人，发生不良反应128人；40岁以上组437人，发生不良反应66人。三联组40岁及以下532人，发生不良反应138人；40岁以上组517人，发生不良反应81人。

经χ²检验方法分析比较，3组组内不同年龄组间不良反应发生率差异有统计学意义，提示3组组内年龄不良反应发生率有差异，见表4。

3 讨论

3.1 基本情况

本研究所选择的重组戊型肝炎疫苗、黄热减毒活疫苗及口服霍乱疫苗，其单独接种均经过相关研究的安全性检验，与其他部分疫苗联合接种后不良反应发生率无明显增加，提示联合接种具有较好的安全性，为此次研究开展提供了理论基础^[3-9]。本次研究共收集2464例接种例数，具有一定的代表性，3组接种人员均未出现严重不良反应病例。

在进行安全性事件报告时，由于非征集性不良反应是除主动征集的不良反应外接种者主动报告的不良反应，计算不良反应发生率时，可根据其不良反应类型将其划入全身性不良反应或局部性不良反应；

3.2 组别安全性差异

单独接种组、二联组和三联组各组总不良反应发生率、全身性不良反应发生率和局部性不良反应发生率经统计分析后，差异无统计学意义，暂不能认为3组间的安全性存在差异，与前期理论分析相符。另外，暂不能认为单独接种组、二联组和三联组组间安全性存在差异，可进一步进行临床试验，并适时推广联合接种重组戊型肝炎疫苗、黄热减毒活疫苗及口服霍乱疫苗。

3.3 性别与年龄因素的差异

单独接种组、二联组和三联组组内不同性别和年龄段的受种者不良反应发生率均存在差异，男性不良反应发生率均低于女性，年龄大于40岁组别不良反应发生率均低于年龄40岁及以下组别。其结果很可能与以下几种原因有关：（1）男性相对于女性往往具有较弱的免疫反应，这种差异主要归结为性激素和染色体两方面。性激素能影响免疫功能，雌激素的作用是增强免疫功能，而睾酮的作用是降低免疫功能^[10]。免疫原进入人体刺激机体产生IgE抗体，IgE介导了过敏反应和淋巴结肿大2种疫苗接种的不良反应的发生^[11]，机体免疫功能较强，其产生IgE多，所以女性的不良反应发生率较高。（2）女性较为敏感，能较为及时地察觉身体变化，这导致其不良反应回报率较高。（3）健康男性交感神经张力高于女性，而副交感神经张力低于女性，随着年龄增大，交感和副交感神经张力均降低^[12]。交感神经纤维的急性破坏会刺激外周淋巴结、脾脏和骨髓的细胞生长^[13]，副交感神经中的迷走神经主要介导了免疫系统的炎症反应，能对免疫反应进行反馈调节^[14]。（4）随着年龄增长，人体中的免疫细胞T细胞活性下降，导致其发生免疫反应效应较弱^[15]。已经发表的其他研究也表明，性别的生理差异使得女性在免疫方面的不良反应发生率是男性的2～10倍^[16]，本研究的差异与前期相关研究结论相符。因此，提示疫苗接种应更注意受种者的年龄与性别，为其可能发生的不良反应做好准备工作。

本研究仍具有一定的局限性，一方面，时间跨度较大，回访信息收集可能有偏差，且部分不良反应以人的主观性为主，也在一定程度上存在信息偏差；另一方面，年龄分组较为笼统，且影响机体不良反应仍有其他因素未考虑到，也会对研究结果造成一定影响。总体来说，这些误差仍在可接受范围内。

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