兰雨青 梁少军

摘 要 黄热病是我国检疫传染病之一，主要在世卫组织非洲区域流行。接种黄热病疫苗是预防黄热病感染，阻止黄热病病毒传播的重要防护措施。由于黄热病疫苗属于减毒活疫苗，免疫抑制人群的接种往往受到限制，可能会造成黄热病疫苗的接种延迟，影响黄热病疫苗的接种率和保护效果。本文针对相关案例讨论免疫抑制剂使用对黄热病疫苗接种的影响，认为应谨慎评估正在使用免疫抑制剂人群接种黄热病疫苗的风险与收益，原则上不推荐接种。

关键词 黄热病；黄热病疫苗；免疫抑制剂；免疫接种；禁忌症

Impact of Immunosuppressant Use on

Yellow Fever Vaccine

LAN Yu-Qing ¹ LIANG Shao-Jun ¹

Abstract Yellow fever is one of the quarantine infectious diseases in China. It is mainly prevalent in the WHO African Region. Yellow fever vaccination is an important measure to prevent the infection and the spread of the virus. As the yellow fever vaccine is a live attenuated vaccine, vaccination of the immunosuppressed population is often restricted, which may result in delayed vaccination of the yellow fever vaccine, affecting the coverage and protection of the yellow fever vaccine. This paper discusses the impact of immunosuppressant use on yellow fever vaccination in relevant cases, and believes that the risks and benefits of yellow fever vaccination in people who are using immunosuppressants should be carefully evaluated, and vaccination is not recommended in principle.

Keywords yellow fever; yellow fever vaccine; immunosuppressants; immunization; contraindications

黄热病（Yellow fever）是由黄热病毒（Yellow fever virus）所致的急性出血性传染病，是我国检疫传染病之一。黄热病潜伏期为3～6 d，通常表现的症状是发烧、肌肉疼痛伴有明显的背痛、头痛、食欲不振和恶心或呕吐，小部分病例进展到中毒阶段，出现全身感染，累及肝脏和肾脏，约一半症状严重的患者会在7～10 d内死亡。黄热病主要在世卫组织非洲区域流行，据估计非洲区域每年约有84000～170000例黄热病重症病例和29000～60000例死亡病例^[1]。接种黄热病疫苗是预防黄热病感染，阻止黄热病病毒传播的重要防护措施。世卫组织建议前往世卫组织确定具有黄热病传播风险国家和地区的所有年龄在9个月及以上无接种禁忌的国际旅行者接种黄热病疫苗。黄热病疫苗一类的减毒活疫苗一般把免疫抑制状态作为接种禁忌，此类人群的接种往往受到限制，包括使用各类型免疫抑制和免疫调节药物的人群。

1 病例概况

接种申请人为男性，2023年9月末来中心咨询，61岁，因下颌皮肤特应性皮炎正在使用达必妥（度普利尤单抗）治疗。申请人近半年前因下颌和颈部的红斑、瘙痒反复发作就医，被诊断为特应性皮炎，开始每两周注射达必妥300 mg进行治疗。目前已使用达必妥治疗9次，全疗程还剩1次未注射，最后一次注射距今已间隔1个月。申请人皮肤症状经规范治疗后有所缓解，目前除偶尔涂抹吡美莫司乳膏外，未使用包括外用糖皮质激素等其他药物，疾病发作期间未使用过环孢素、甲氨蝶呤等其他免疫抑制剂。申请人无高血压、糖尿病等其他急性疾病和严重慢性病。2023年8月底曾感染新冠病毒，现已完全康复。申请人自述多年前曾接种过黄热病疫苗，但没有保存相关接种证明。此次出行目的地为非洲多国，包括数个被世卫组织确认为黄热病疫区的国家。

2 讨论要点

2.1 疾病情况

特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤疾病，主要表现为皮肤广泛红斑、丘疹、脱屑和顽固的瘙痒和皮肤干燥。特应性皮炎的病因尚不清楚，T细胞可能在其中起重要作用。目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节^-。

2.2 药物情况

特应性皮炎的药物治疗主要包括外用药物和系统治疗药物，外用药物有糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和氧化锌油（糊）剂、黑豆馏油软膏等；系统治疗药物有抗组胺药物、环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、度普利尤单抗、糖皮质激素、Janus激酶抑制剂、硫代硫酸钠、复方甘草酸苷针剂等。按照目前的相关接种规范，接种减毒活疫苗应与应用免疫抑制剂间隔一定时间。

常用的免疫抑制剂主要有5类：1）糖皮质激素类，如氢化可的松和泼尼松；2）细胞毒类药物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯等；3）真菌产物，如环孢素、他克莫司、西罗莫司等；4）免疫细胞单克隆抗体，如CD3单克隆抗体（OKT3）、利妥昔单抗、奥马珠单抗、培塞利珠单抗等；5）细胞因子及其受体拮抗剂，如英夫利昔单抗、伊那西普、托珠单抗等。度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体（IgG4型），可通过与白介素-4（IL4）和白介素-13（IL-13）受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL4和IL-13的信号传导。度普利尤单抗通过Ⅰ型受体抑制IL-4信号传导，并通过Ⅱ型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。IL-4和IL-13介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型（如肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞）和炎性介质（如组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子）。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放，但是度普利尤单抗的作用机制尚未完全明确。疗程已接近结束，考虑到治疗效果，申请人的主诊医生不建议此时中止治疗。

2.3 目的地黄热病疫情情况

非洲区域有27个国家和地区属于世卫组织认为有黄热病传播风险，世卫组织2022年12月的评估将非洲区域的黄热病疫情风险被评估为中等风险，比之前有所下降（2021年11月和2022年6月被评估为高风险）。

2021年1月1日至2022年12月7日，世卫组织非洲区域13个国家共向世卫组织报告203例确诊病例和252例疑似病例，共报告40例死亡（病死率为9%），其中确诊病例中报告23例死亡（确诊病例病死率为11%）。在2022年仍有确诊病例报告的国家有喀麦隆、中非共和国、乍得、科特迪瓦、刚果民主共和国、加纳、肯尼亚、尼日尔、尼日利亚、刚果共和国、塞拉利昂和乌干达。

2022年报告的确诊病例逐渐下降，这可能与大多数全球消除黄热病流行战略重点国家已经开展了针对黄热病的预防性大规模疫苗接种行动有关，5个国家（加纳、喀麦隆、乍得、中非共和国和肯尼亚）有400多万人接种了黄热病疫苗。但非洲区域的黄热病疫苗覆盖率并不理想，据估计，2021年非洲区域儿童黄热病疫苗的常规免疫覆盖率为48%（表1），仍远低于实现人群免疫所需的80%阈值，表明存在面临黄热病风险和持续传播风险的潜在易感人群。

表1 2021年非洲区域各国黄热病疫苗接种覆盖率

Table 1 Yellow fever vaccination coverage by country in the WHO African Region, 2021

2.4 黄热病疫苗情况

最早的黄热病疫苗是由法国科学家Louis Pasteur于1903年开发的，他使用了弱毒株的黄热病病毒，通过接种这种病毒来诱导人体产生免疫反应。但这种疫苗的效果并不理想，且存在一定的安全隐患。1927年科研人员在加纳成功地从猴子体内分离出了病毒结构和非结构基因的大量突变导致了减弱的一株黄热病病毒并将其用于疫苗的制备，这种疫苗被称为17D株系黄热病疫苗，是目前使用最广泛的黄热病疫苗。

根据序列分析，野生型黄热病病毒株至少可分为7种基因型：5种在非洲，2种在南美洲。基因型变异并不伴随着不同菌株间的抗原差异，因此，基于17D-204和17DD两种亚菌株的17D疫苗对两大洲的所有黄热病病毒基因型都有效，目前通过世卫组织资格预审的黄热病疫苗包括丘马科夫联邦免疫和生物制品研究与开发科研中心、达喀尔巴斯德研究所、赛诺菲巴斯德和巴西奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会的4个厂家共11种。国内使用的黄热病疫苗主要是北京生物制品研究所有限责任公司生产的黄热减毒活疫苗。该黄热病疫苗同样来自17D谱系，相关研究显示接种国产疫苗和国外疫苗后人群的IgG抗体阳性率（IFA法）大致相仿，提示国产疫苗与国外疫苗一样能在我国人群体内诱导产生保护性抗体，实现保护效果。

2.5 讨论

接受免疫抑制剂的人群是否可以接种疫苗，主要考虑两方面因素：第一，接种疫苗后是否可产生有效的免疫应答，发挥保护作用；第二，是否会发生不良反应，国内外接种指导一般不推荐正在使用免疫抑制剂或免疫调节治疗人群接种减毒活疫苗^[8-。美国疾控中心针对免疫功能低下的旅行者的接种建议中列出了部分使用时不应接种减毒活疫苗的免疫抑制和免疫调节生物制剂（表2），度普利尤单抗的使用说明书中也提示给药时，应避免同时接种减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。

普通人群接种黄热病疫苗的保护力至少持续20～35年，甚至终身。有研究表明大部分的疫苗接种者（＞90%）在黄热病疫苗接种后20年内可检测到血清中和抗体水平，但免疫抑制状态可能会导致黄热病疫苗的应答失败。一项回顾性队列研究中，78名HIV感染者中有65名（83%）在接种疫苗后的第一年产生了针对黄热病病毒的特异性抗体，明显低于未感染HIV病毒的疫苗接种者的抗体产生水平（97%，64/66）。较早的一项研究发现，18名感染HIV病毒的婴儿中只有3名（17%）在接种疫苗后10个月内产生黄热病毒特异性中和抗体，而另外57名年龄和营养状况类似的未感染婴儿中有42名（74%）产生了黄热病毒特异性中和抗体。HIV感染者免疫反应减弱的机制尚不确定，可能与HIV病毒RNA水平和CD4t细胞计数相关。

在不良反应方面，黄热病疫苗接种引起的不良事件通常很轻微，包括注射部位疼痛和触痛、耳鸣、失眠、头晕、血压变化、腋下淋巴结肿大、转氨酶异常等，全身反应可能出现一过性轻度发热反应，少数儿童可能出现一过性皮疹。黄热病疫苗接种后发生严重不良反应的发生率为0.4～0.8/10万人。关于黄热病疫苗出现严重不良反应的报道很少见，严重全身不良反应可能影响神经系统、肝脏、肾脏或导致出血倾向^[14-，2001年有相关数据报告了7例以黄热病为特征的与接种疫苗相关的嗜内脏性疾病。

目前没有相关研究表明免疫功能低下的个体在接种黄热病疫苗后发生不良事件的风险更高。有关于巴西2016年黄热病暴发时期接种情况的一项回顾性研究显示，381名免疫功能低下人群接种黄热病疫苗后有44人出现局部不良反应，79人出现全身不良反应，但没有因接种黄热病疫苗出现严重不良反应。

该申请人有可能曾接种过黄热病疫苗，根据世卫组织的观点，接种其认可的黄热病疫苗单剂可终身预防黄热病，不需要进行加强接种，国产疫苗的相关研究虽然有发现接种黄热病疫苗后随着时间延长黄热病抗体阳性比例降低的情况，但在接种后多长时间体内中和性抗体会降低到失去免疫保护作用以及是否需要加强接种则不明确。

3 结论

该申请人虽然要到访黄热病疫情国家和地区，但由于其行程安排及接触到蚊虫等黄热病传播媒介的机会较少，且自身防护意识较强，有其他防护措施。因此，综合考虑该申请人疾病情况、目的地疫情情况和接种疫苗情况等，综合判断目前接种黄热病疫苗的收益并不大于接种的风险，应暂缓接种，并为其开具禁忌证明。

参考文献

[1] World Health Organization. Yellow fever[EB/OL].https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/yellow-fever, [2023-5-31]

[2] World Health Organization. Yellow fever[EB/OL]. https://www.afro.who.int/health-topics/yellow-fever, [2023-11-02]

[3]吴忠. 特应性皮炎的免疫学发病机制[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2008(4): 291-296.

[4]姚煦, 宋志强, 李巍, 等. 中国特应性皮炎诊疗指南 (2020版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(2): 81-88.

[5] World Health Organization.黄热病-非洲区域[EB/OL]. https://www.who.int/zh/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON431, (2023-01-03) [2023-11-02].

[6] World Health Organization. Vaccines and vaccination against yellow fever: WHO Position Paper-June 2013[J]. Weekly Epidemiological Record, 2013, 88(27): 269-283.

[7]张建明, 陈嘉, 梁蓉蓉. 中国人接种黄热病疫苗后抗体水平分析[J]. 中国国境卫生检疫杂志, 2018, 42(6): 420-424.

[8]疾病预防控制局. 国家卫生健康委关于印发国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明 (2021年版) 的通知[EB/OL]. http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3581/202103/590a8c7915054aa682a8d2ae8199e222.shtml, (2021-03-12) [2023-11-02].

[9] Camille Kotton, Andrew Kroger, David Freedman. Immunocompromised travelers[EB/OL]. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2024/additional-considerations/immunocompromised-travelers, [2023-11-02].

[10] World Health Organization. Background Paper on Yellow Fever Vaccine[DB/OL]. https://www.who.int/docs/default-source/immunization/position_paper_documents/yellow-fever/1-background-paper-yellow-fever-vaccines.pdf, (2013-09-19) [2023-11-02].

[11] Veit O, Niedrig M, Chapuis-Taillard C, et al. Immunogenicity and safety of yellow fever vaccination for 102 HIV-infected patients[J]. Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 2009, 48(5): 659-666.

[12] Sibailly T S, Wiktor S Z, Tsai T F, et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1[J]. Pediatric Infectious Disease Journa, 1997, 16(12): 1177-1179.

[13] Veit, Olivia, Christophe Hatz, Matthias Niedrig, et al. Yellow fever vaccination in HIV‑infected patients[J]. HIV therapy, 2010, 4: 17–26.

[14] World Health Organization. Yellow fever vaccine[J]. Weekly Epidemiological Record, 2003, 78(40): 349-359.

[15] World Health Organization. Supplementary information on vaccine safety. Part 2: Background rates of adverse events following immunization[DB/OL]. https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/66675/WHO_V-B_00.36_eng.pdf?sequence=1, (2000-09) [2023-11-02].

[16] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Fever, jaundice, and multiple organ system failure associated with 17D-derived yellow fever vaccination, 1996-2001[J]. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2001, 50(30): 643-645.

[17] Staples J E, Gershman M, Fischer M, et al. Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)[J]. MMWR. Recommendations and Reports: Morbidity and Mortality Weekly report. Recommendations and Reports. 2010, 59(RR-7): 1-27.

[18] Massad E, Coutinho FA, Burattini MN,et al. Yellow fever vaccination: how much is enough?[J]. Vaccine. 2005, 23(30): 3908-3914.

[19] Wigg de Araújo Lagos L, de Jesus Lopes de Abreu A, Caetano R, et al. Yellow fever vaccine safety in immunocompromised individuals: a systematic review and meta-analysis[J]. Journal Of Travel Medicine. 2023, 30(2): 95.

[20] Lara A N, Miyaji K T, Ibrahim K Y, et al. Adverse events following yellow fever vaccination in immunocompromised persons[J]. Revista Do Instituto De Medicina Tropical De Sao Paulo, 2021, 63:e13.

第一作者：兰雨青（1989—），女，汉族，四川开江人，本科，医师，主要从事预防接种和传染病监测工作，E-mail: 992425410@qq.com

1. 广州国际旅行卫生保健中心（广州海关口岸门诊部） 广州 510623

1. Guangzhou International Travel Health Care Center (Guangzhou Customs Port Outpatient), Guangzhou 510623

表2 美国疾控中心避免同时接种减毒活疫苗的免疫抑制和免疫调节生物制剂^9]

Table 2 Immunosuppressive & immunomodulatory biologic agents that preclude use of live vaccines in Center for Disease Control^[9]

表2（续）