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尼帕病毒的研究进展
作者:马思杰 龙再浩 胡群 童淑梅
马思杰 龙再浩 胡群 童淑梅
摘 要 尼帕病毒(Nipah virus,NiV)是一种由蝙蝠传播的人畜共患病病毒,于1999年在马来西亚首次被发现,此后在南亚和东南亚地区引发了数次疫情,造成了严重的经济损失和人员伤亡。尼帕病毒具有高度传染性,可通过受感染的动物或人在人群中传播,引起严重的神经系统和呼吸系统疾病,病死率高。本文就尼帕病毒的病毒特性、流行病学、临床症状、实验室检测、预防控制等内容进行阐述,为国境口岸尼帕病毒的疫情防控提供参考。
关键词 尼帕病毒;流行病学;实验室检测
Advancements in Nipah Virus
MA Si-Jie 1 LONG Zai-Hao 1 HU Qun 1 TONG Shu-Mei 1
Abstract Nipah virus (NiV), a zoonotic virus transmitted by bats, was first identified in Malaysia in 1999 and caused outbreaks in other regions of South and Southeast Asia, resulting in severe economic losses and human deaths. NiV is highly contagious and spreads among people through infected animals or other infected people, causing severe and fatal neurological and respiratory diseases with a high mortality rate. This paper discusses the characteristics, epidemiology, clinical symptoms, laboratory diagnosis, prevention and control of Nipah virus to provide reference for epidemic prevention and control of Nipah virus at frontier ports.
Keywords Nipah virus; epidemiology; laboratory diagnosis
尼帕病毒(Nipah virus,NiV)是一种RNA病毒,与亨德拉病毒同属于副黏病毒科(Paramyxoviridae)亨尼帕病毒属(Henipavirus),同属的还有在我国云南发现的墨江病毒(Mojiang virus,MojV)、在山东和河南发现的琅琊病毒(Langya virus,LayV)、在浙江发现的温州黑线姬鼠亨尼帕病毒(Wenzhou Apodemus Agrarius Henipavirus,WAHV)。此外,还有在澳大利亚昆士兰州发现的松湾病毒(Cedar virus,CedV)、在非洲发现的加纳病毒(Ghana virus,GHV)[1]。果蝠是尼帕病毒的天然宿主,它们携带病毒而不会被感染。尼帕病毒在蝙蝠尿液中的半衰期为18 h[2]。但尼帕病毒可以直接以人畜共患的方式或通过中间宿主(如猪或马)感染人,同时尼帕病毒具有人传人的能力,人感染后可引起神经系统和呼吸系统疾病[3],病死率高。尼帕病毒于1999年首次在马来西亚被发现并暴发疫情,此后在孟加拉国、新加坡、印度和菲律宾等南亚和东南亚国家引发了数次疫情。尼帕病毒是一种新型人畜共患病毒,我国国家卫生健康委发布的《人间传染的病原微生物目录》将其归为第一类危害程度的病毒,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)和世界动物卫生组织(World Organization for Animal Health,WOAH)将其归类为4级生物安全危害病原体,尼帕病毒能感染多种动物并在人群中造成严重疾病和死亡,对其的防控更加令人关注[4]。
1 尼帕病毒的病原学特征
1.1 病毒特性
尼帕病毒属于单股负链RNA病毒,在电镜下观察呈多形性,符合副黏病毒的形态特征,以球形和细长型居多。病毒粒子大小40~600 nm[5]。RNA基因组全长为18246个核苷酸,病毒基因组编码6种结构蛋白,分别是核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,NP)、磷酸化蛋白(phosphoprotein,P)、基质蛋白(matrixprotein,M)、融合糖蛋白(Fusion glycoprotein,F)、附着糖蛋白(attachment glycoprotein,G)和长链聚合酶蛋白(Long polymerase,L)[6]。尼帕病毒的基因组比亨德拉病毒(Hendra virus,HV)多12个核苷酸,二者核苷酸一致性达70%~78%,两种病毒紧密相关但又不同。
1.2 分子功能
尼帕病毒基质蛋白外壳被脂质膜覆盖,病毒核心的基因组RNA紧密附着在核衣壳和磷酸化蛋白上,融合糖蛋白和附着糖蛋白组成的刺突蛋白嵌入脂质膜内。附着糖蛋白通过与保守的哺乳动物蛋白家族的配体蛋白B1、B2或B3相互作用,帮助将病毒附着在宿主细胞表面。融合蛋白有助于病毒融合宿主细胞的细胞膜,从而将病毒粒子注入到宿主细胞中。它还诱导肿胀的细胞与相邻细胞融合,形成大量合胞体。在尼帕病毒致病性中起了关键作用的非结构蛋白C、V和W由磷酸化蛋白基因编码。
1.3 生物学特性
尼帕病毒体外稳定性差,对热和消毒剂抵抗能力均不强。56℃ 30 min可以破坏病毒活性,肥皂等清洁剂和一般消毒剂(如0.5%次氯酸钠)也可以用来控制感染[7]。但有研究报道,使用56℃ 30 min条件灭活血清样本后,仍可检测到尼帕病毒活病毒残留物,因此建议使用60℃ 60 min灭活尼帕病毒,并应同时采用紫外线或伽马辐照等其他灭活方式,以确保尼帕病毒完全失活[8]。
2 尼帕病毒的流行病学特征
2.1 传染源
尼帕病毒的传染源主要是蝙蝠和猪,此外马、羊、猫和狗也能感染尼帕病毒。蝙蝠是尼帕病毒的天然宿主,Rahman等[9]对马来西亚首次暴发疫情时收集的14种果蝠的尿液和唾液进行分析,发现有5种果蝠携带了尼帕病毒,其中马来西亚狐蝠携带率最高为31%。尽管该病毒被携带率相对较高,但果蝠并不感染该病毒。猪是尼帕病毒感染人的中间宿主,Looi L M等[10]研究发现尼帕病毒在猪中具有高度传染性。
2.2 传播途径
尼帕病毒通过直接接触在蝙蝠间快速传播,猪则是食用被蝙蝠污染的食物或饮用水感染尼帕病毒,猪感染尼帕病毒后,病毒可以在猪体内大量繁殖,并可通过呼吸道、粪便、唾液传播病毒。如果人类和携带病毒的蝙蝠或猪密切接触或食用被它们污染的食物,病毒就可能传播给人类。此外,密切接触尼帕病毒感染者或其体液也会被感染。
2.3 全球流行情况
1999年马来西亚报道了第一例尼帕病毒感染病例,据调查该病例是尼帕病毒通过猪感染了人,因病毒首次发现于尼帕村而得名[11]。随后病毒通过生猪的运输以及人与人之间的传播迅速传播到新加坡,新加坡于1999年3月暴发疫情,新加坡的屠宰场工人屠宰了来自马来西亚尼帕病毒疫区的猪引起感染,出现呼吸道疾病和脑炎症状,此次疫情共有11例感染病例和1例死亡病例,同时也导致马来西亚以及新加坡猪群的大量死亡[12]。这场疫情最终在新加坡禁止从马来西亚进口猪后清除,马来西亚的疫情也在暴发地区及周边地区扑杀了100万头猪后得以停止[13]。在孟加拉国尼帕病毒疫情的流行病学与其他东南亚国家有些差异,主要是因为孟加拉国没有养猪业,故而猪无法作为中间宿主[14]。从2001年在梅黑尔布尔暴发尼帕病毒疫情后发生了多次季节性疫情,但每一次都被认为是单独的溢出事件[15]。
2001年印度西孟加拉邦西里古里报告了尼帕病毒疫情,该地在地理上与孟加拉国相邻。调查显示孟加拉国和西里古里的疫情原因是当地人饮用被蝙蝠尿液污染的椰枣树汁,致使尼帕病毒从蝙蝠直接溢出到人类。2014年菲律宾报告了一起疫情,通过接触受感染尼帕病毒的马匹发生传播给人,发生类似于澳大利亚的亨德拉病毒感染。在2018年和2019年,印度南部的喀拉拉邦暴发了2次尼帕病毒疫情[16]。2023年孟加拉国发生的尼帕病毒疫情报告确诊病例11例,死亡病例8例,印度发生尼帕病毒疫情确诊6例,其中2例死亡。
3 临床症状
人感染尼帕病毒的潜伏期为4天至2周。一般尼帕病毒感染患者症状从发烧、头痛、头晕、呕吐开始,随后是快速进展的脑炎,导致嗜睡、定向障碍、意识模糊和昏迷。在中枢神经系统症状中,通常有意识水平下降、脑干功能障碍、肌肉痉挛、反射消失、肌张力减退等症状。在暴发性疾病中,可见多器官功能障碍、消化道出血和肾功能衰竭。患者还会因脑炎而产生长期神经系统影响,包括疲劳、脑病、眼球运动麻痹、颈肌张力障碍和面瘫。病毒感染重症患者可能出现败血症、胃肠道出血等并发症。少数患者的表现为脑炎、呼吸道症状或无症状感染。在马来西亚和印度流行的尼帕病毒存在临床特征差异,在印度和孟加拉国近70%的患者都有呼吸道症状,而马来西亚的患者没有发现明显的呼吸系统症状。在孟加拉国发生的疫情中69%的患者出现呼吸困难,一些病例会有急性呼吸窘迫综合征。尼帕病毒的病死率为40%~75%,该比率会因疫情暴发地流行病学防控和临床管理能力不同而存在差异。
4 实验室诊断
早期发现和诊断对于感染者的及时隔离诊治、防止病毒传播以及做好疫情防控工作至关重要。对于符合尼帕病毒感染症状且有尼帕病毒常见地区(如马来西亚、孟加拉国或印度)旅居史的患者,尤其是已知他们有暴露史,应考虑检测尼帕病毒。在尼帕病毒感染不同时期可以采用不同的诊断方法。早期阶段,可以使用聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR),特别是实时荧光定量RT-PCR方法对疑似感染患者的咽拭子和鼻拭子、脑脊液、尿液和血液样本进行检测。在病程后期和康复后,可以使用酶联免疫吸附试验(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定进行抗体检测。目前尼帕病毒的实验室诊断方法主要有以下几种。
4.1 逆转录聚合酶链式反应技术(RT-PCR)
普通RT-PCR和巢式RT-PCR是早期检测尼帕病毒的主要方法,美国疾病控制与预防中心开发了针对尼帕病毒核衣壳蛋白基因的RT-PCR检测方法,可以用于尼帕病毒的核酸检测[17]。随着荧光定量RT-PCR技术的发展和应用,Chang等[18]于2006年建立了基于尼帕病毒靶向N基因的SYBR Green 荧光染料检测方法,该荧光定量RT-PCR检测方法的灵敏度可以达到100 pfu。随着水解探针技术逐步发展,其更好的特异性和灵敏性逐渐取代了荧光染料方法。2004年Guillaume等[19]开发的基于尼帕病毒N基因TaqMan水解探针的荧光定量检测方法,灵敏度可以达到1 pfu。2023年美国疾病控制与预防中心开发了检测尼帕病毒水解探针的荧光定量RT-PCR检测方法[20]。荧光定量RT-PCR检测方法具有高度敏感性和特异性,可以从疑似病例的呼吸道分泌物、尿液或脑脊液等样本中检测是否含有尼帕病毒RNA,且在数个小时内得到检测结果,因此荧光定量RT-PCR方法目前被认为是诊断尼帕病毒感染的首选方式。
4.2 逆转录环介导等温扩增(RT-LAMP)技术
如果疫情发生在设施有限的偏远地区,特别是 缺少电力和设备材料等条件下,则很难进行常规的荧光定量RT-PCR检测。在这种情况下,可以采用其他类型的核酸扩增技术。2019年Ma等[21]建立基于尼帕病毒N基因保守序列的实时逆转录环介导的等温扩增RT-LAMP的检测方法,能够检测尼帕病毒不同型别的变异株,而且与甲型流感病毒和亨德拉病毒均无交叉反应,适用于尿液、血液、粪便和咽拭子等不同生物样本的检测。2023年,Pollak等[22]将逆转录重组酶的等温扩增与侧向层析技术相结合,建立了尼帕病毒的检测方法,灵敏度可以达到1000拷贝/μL,相当于100~200个RNA拷贝/反应,而且无核酸提取步骤,检测时间缩短至30 min内,特别适合在无实验室环境条件和资源匮乏的场景中使用。
4.3 基因测序技术
基于高通量测序的宏基因组测序方法可以在生物样品中检测尼帕病毒,随着该方法的逐步推广,很有可能成为将来的新参考技术。Wylezich等[23]设计出针对包括尼帕病毒在内的35种流行的人畜共患病病原的特异性捕获探针,使样品中病毒基因组能够富集10~10000倍,从而实现构建基因组进行测序,对于尼帕病毒的检测灵敏度可以达到21个基因组/反应。全基因组测序对于尼帕病毒的分子溯源和流行病学调查等方面起了重要作用[24]。
4.4 抗体检测技术
分子技术特别是荧光定量RT-PCR是诊断尼帕病毒的最佳选择,尤其是在感染的急性期,但抗体检测方法可用于人感染尼帕病毒后的状况筛查或作为补充诊断方法。IgG和IgM是尼帕病毒血清阳性率研究的关键标志物,基于酶联免疫吸附实验(ELISA)的血清学检测可用于检测血清和脑脊液中的IgM和IgG抗体,对于大多数患者来说在发病后的第一周内的血清中会出现IgM和IgG抗体[25]。在有症状的患者中,IgG抗体似乎持续长达8个月,而IgM抗体可以持续3至7个月[26]。
4.5 病毒分离培养技术
病毒分离是尼帕病毒感染诊断的确诊方法。通过病毒分离可以获得足够的病原体用于全基因组测序或下一步分析实验。由于尼帕病毒的高传染性和高致病性,分离培养需要BSL-4实验室。此外,由于病毒分离培养比RT-PCR耗时且灵敏度低,因此病毒分离不用于初步诊断,仅用于分离培养病毒株用于进一步科研实验。尼帕病毒的分离培养可以使用咽拭子、尿液、脑脊液、鼻拭子样本以及脑和肺组织等临床样本,采用Vero E6细胞系,细胞病变效应通常在3 d内出现,特点是形成可能包含20个或更多细胞核的合胞体[27]。
5 预防控制
5.1 人员隔离管控
必须对患者进行隔离治疗,并实施严格的感染控制措施;对于密切接触者也需进行隔离观察;同时做好医护人员安全防护和卫生习惯养成,防止院内感染。2007年在印度暴发的疫情中因未注意安全防护,一名感染者的家属和为感染者采血、进行脑部断层扫描的医生也感染了尼帕病毒[28]。同时,研究发现感染者会污染其附近的物品及环境,从而构成污染物传播尼帕病毒的风险[29],医疗机构在治疗疑似或确诊尼帕病毒感染病例时,必须制定标准的感染预防和控制措施并严格遵守。暴露于疑似尼帕病毒患者的医护人员应立即隔离并接受尼帕病毒检测。
5.2 患者配合治疗
目前针对尼帕病毒感染无特效的治疗药物。利巴韦林已被用于治疗尼帕病毒感染,但对其实际疗效尚无确切的研究。在最初的马来西亚疫情中,利巴韦林被用于治疗少数患者,有调查研究发现死亡率下降,而同一疫情期间也有调查研究没有发现死亡率下降[30-31]。用于治疗尼帕病毒感染的单克隆抗体疗法正在开发和评估中,来自澳大利亚的一种单克隆抗体m102.4已经完成了Ⅰ期临床试验,并已在2023年印度尼帕病毒疫情中被批准在紧急情况下使用。此外,瑞德西韦在作为暴露后预防时对非人灵长类动物有效,据报道瑞德西韦治疗在感染后3 d可部分保护非洲绿猴免于尼帕病毒感染。法匹拉韦是一种在日本获准用于治疗流感的药物,已被证明在仓鼠模型中治疗尼帕病毒有效[32]。
5.3 做好事前预防
预防工作主要集中在防止椰枣树汁污染、提高对食用椰枣树汁危害的认识以及防止人际传播。已发现使用竹盖覆盖收集椰枣树的汁液的罐子,可有效防止汁液与蝙蝠接触而被污染。世卫组织建议在持续暴发期间避免接触猪和蝙蝠,避免食用被蝙蝠叮咬的水果或生椰枣树汁。同时,为了降低动物与人传播的风险,在处理患病动物以及屠宰和捕杀过程中,应佩戴手套和穿戴其他防护服。
5.4 积极投入疫苗研制
据世卫组织统计,截至2023年尚无针对尼帕病毒的许可上市的疫苗,多种疫苗仍在临床试验中。2022年美国国立卫生研究院下属国家过敏和传染病研究所启动了一项早期临床试验,用来评估由默纳德公司生产研发的mRNA-1215尼帕病毒疫苗,目前该疫苗已进入Ⅰ期临床试验。Public Health Vaccines公司研发的VSV-NIVG疫苗也进入Ⅰ期临床试验,该疫苗是一种表达尼帕病毒和埃博拉病毒糖蛋白的多联疫苗。Phylex BioSciences公司称发布的第二代纳米颗粒mRNA疫苗技术将直接用于尼帕病毒疫苗的开发,纳米颗粒疫苗的预期优势是卓越的免疫反应、对细胞介导的免疫的长期保护以及防止病毒在大脑中传播[33]。
6 结语
尼帕病毒病已成为一种致命的人畜共患疾病,具有病死率高、病程急、感染难以诊断等特点。蝙蝠是尼帕病毒的天然宿主,由于蝙蝠具有长时间的飞行能力,能将身上的病毒传播到很远的地方。尼帕病毒自1999年以来在南亚和东南亚持续暴发,目前我国尚未发现尼帕病毒感染病例,但2012年云南省发现同为亨尼帕病毒属的墨江病毒感染导致了3名患者死亡,2022年山东和河南发生亨尼帕病毒属琅琊病毒感染疫情,引起35人感染。另外,根据世卫组织2008年发布的亨尼帕病毒与果蝠地理分布图,我国长江以南大多数地区都属于翼足科果蝠的栖息地。有报道从云南、广东等地果蝠中检测到亨尼帕病毒属的病毒,包括墨江病毒、YN12069病毒等病毒。由于蝙蝠的迁徙以及东南亚的生猪贸易活动,尼帕病毒有可能从南亚、东南亚传入我国。
为了防止尼帕病毒跨境传入我国,笔者建议口岸相关部门从以下6个方面着手提升防控能力。一是加强国境口岸尼帕病毒监测体系建设。通过增加设备和人力资源、建立标准化监测方案和检测方法、提供定期培训和技术支持等方面工作,不断提高口岸对于尼帕病毒的监测能力和水平。二是加强对尼帕病毒的监测工作。通过加强对疫情的研判,实时跟进国外疫情形势和防控进展,开展疫情风险评估工作,并根据风险评估结果对入境人员和家畜、野生动物开展尼帕病毒监测工作。在加强输入性病原监测防止境外疫情传入的同时,可以开展果蝠和猪等媒介携带尼帕病毒的本底监测工作,掌握动物疫情动态,及时发现异常情况,采取相应的控制措施,遏制尼帕病毒传播源头。三是加强国际合作。与其他国家和组织分享信息、经验和技术,共同开展尼帕病毒防控工作;加强与有关国际组织和机构的合作,共同制定防控措施和策略,应对尼帕病毒的威胁。四是加强尼帕病毒检测方法的研发。为缩短检测时间,提高检测的准确性,推动疫情筛查和防控,科研人员还需持续开展尼帕病毒病原学研究,提高检测方法的灵敏度和特异性,包括改进现有的筛查技术、开发新的检测方法和技术。五是完善应急预案和机制。建立健全尼帕病毒应急预案和工作机制,明确责任分工和应急措施,提高应对突发事件的能力和效率;加强应急演练和模拟训练,提高各级应急机构和人员的应急处置能力。六是进一步加强联防联控和信息共享机制。强化口岸实时监测和报告机制,确保海关检疫部门能够快速准确地获取、分析和传递疫情信息;海关和地方有关部门应建立紧密的合作机制和有效的信息共享机制,通过有效的检疫、隔离、治疗等防控措施,可以遏制尼帕病毒构成的威胁,防止疫情传入和暴发。
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第一作者:马思杰(1981—),男,汉族,浙江玉环人,硕士,高级兽医师,主要从事病原微生物研究工作,E-mail: masijie2005@163.com
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