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猴痘病毒的研究进展
作者:周彪 杨国平 蔡丽萍 易海华 张荣 朱军 田锋 耿合员
周彪 杨国平 蔡丽萍 易海华 张荣 朱军 田锋 耿合员
摘 要 猴痘(Mpox)是一种由猴痘病毒(Mpox virus,MPXV)感染导致的人畜共患疾病,它类似于由天花病毒(Variola virus,VARV)引起的天花(Smallpox,SPX),并且天花疫苗已经被证实对猴痘同样有效。尽管猴痘不是一种新出现的疾病,但由于其易于在人群中传播的特性且对人类健康存在重大隐患,使其在公共卫生学方面具有重要意义。本文就猴痘病毒病原生物学、临床特征、流行病学以及防控与治疗等最新研究进展进行综述,旨在提高人们对猴痘病毒传播、症状、预防和保护等措施的认知,并为猴痘疫情防控提供参考。
关键词 猴痘病毒;病原生物学;临床特征;流行病学;防控与治疗
Advances in Mpox Virus Research
ZHOU Biao1 YANG Guo-Ping2 CAI Li-Ping3 YI Hai-Hua2
ZHANG Rong2 ZHU Jun2 TIAN Feng4 GENG He-Yuan1,2*
Abstract Mpox is a zoonotic disease caused by mpox virus (MPXV) infection, it is similar to smallpox (SPX) caused by variola virus (VARV), and the smallpox vaccine has been proven effective against Mpox. Although it is not a newly emerging disease, mpox poses significant public health concerns due to its ease of transmission and potential health risks. This article provides a comprehensive review of the latest research progress on pathogenic biology, clinical characteristics, epidemiology, prevention and control, and other aspects of mpox virus. This aims to enhance understanding of the transmission, symptoms, prevention and protection measures against mpox virus, while also offering guidance for the prevention and control of mpox virus.
Keywords mpox virus; pathogenic biology; clinical characteristics; epidemiology; prevention and control
猴痘病毒基因组为双链DNA病毒,属于痘病毒科(Poxviridae)、正痘病毒属(Orthopoxvirus)。猴痘是一种人畜共患疾病,可以感染多种动物,包括黑猩猩、红疣猴、非洲帚尾豪猪和冈比亚太阳松鼠等[1]。猴痘病毒于1958年首次在哥本哈根从患有痘样疾病的食蟹猴群体中分离出来[2]。根据其不同的流行病学特征和临床症状可以将猴痘病毒的病原体划分为中非分支(刚果盆地支)和西非分支。大多数非洲以外的猴痘疫情都由西非分支引起[3]。
猴痘的临床症状类似于天花,如高烧、疲累、头疼、皮疹等。由于猴痘感染与其他痘科病毒感染相似,仅靠临床症状难以诊断。目前用于区分猴痘病毒与其他痘科病毒的主要方法是荧光PCR法[4]。猴痘病毒与天花病毒基因组一致性较高,接种天花疫苗可有效抵抗猴痘病毒感染。随着天花被消灭并停止接种天花疫苗以来,人们对正痘病毒的群体免疫力下降,同时综合其他因素,导致近年来猴痘病毒的再次出现[5]。
本文就猴痘病毒的病原生物学,猴痘的临床表现、流行病学、实验室诊断、治疗和预防作一综述。
1 病原生物学
1.1 基因组结构
猴痘病毒是双链DNA病毒,病毒颗粒约200 nm×250 nm,基因组全长约197 kb,含200多个基因,其基因组两侧末端包含反向末端重复序列(Inverted terminal repeats,ITRs)[6]。该反向末端重复序列约占MPXV基因组的3%(6379 nt),主要负责编码病毒DNA复制、转录、病毒粒子组装、释放所需的所有蛋白[7]。
MPXV编码所有负责转录和复制的酶[8]。有研究者发现,那些对人类致病性不起关键作用的基因逐渐丢失,导致了拥有高适应性且能够导致严重疾病,并可以在人与人之间快速传播的病毒出现[9]。最新研究发现,基因拷贝数变异(Gene copy number variation,CNV)可能是调节病毒适应性的关键因素[10]。在MPXV的序列比对中,检测到反向末端重复序列中非编码区的多态性中有12个变异,23个全基因组序列中有4个(17.4%)在右侧反向末端重复序列的上游显示出显著的基因组不稳定性。在一组样本中,189820碱基位点和190444碱基位点之间存在一个625 nt的缺失,MPV-Z-N2R和正痘病毒属主要组织相容性复合体i类样蛋白(OMCP)的前103对碱基均通过该缺失去除。其中,MPV-Z-N2R的功能尚不清楚。OMCP是一种分泌蛋白,可与NKG2D结合,防止自然杀伤细胞被感染的细胞破坏[11]。
1.2 致病机制
MPXV作为一种具有高传染性的正痘病毒,呼吸(吸入雾化呼吸道分泌物)/口腔(摄入受感染者的体液)是常见的建立原发性感染的途径,病毒感染口腔和呼吸道黏膜后,呼吸道上、中、下三层上皮是原发性感染的主要靶标[12]。这个阶段的感染是无症状的,没有口咽病变的迹象。
病毒传播随着附近组织驻留免疫细胞的感染而发展,这些免疫细胞可能包括抗原提呈细胞(如单核细胞、巨噬细胞、B细胞和树突状细胞)。正痘病毒从最初感染部位转移到附近引流淋巴结的机制是一个有争议的话题。一方面,感染牛痘病毒的小鼠树突状细胞从肺上皮转移到引流淋巴结,这可能促进了病毒的传播[13];另一方面,人类单核细胞来源的树突状细胞的VACV感染被证明是不可行的,影响了树突状细胞的成熟及其迁移潜能,表明树突状细胞并不支持VACV通过初始淋巴管扩散[14]。但是,VACV在接种数小时内迅速转移到引流淋巴结,表明病毒直接进入淋巴管是一种传播机制。
在邻近引流淋巴结感染后,正痘病毒在淋巴组织中广泛复制。临床研究表明,颈部和喉咙的淋巴组织是MPXV原发性复制的区域。MPXV在淋巴组织中的趋向性与单核/巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和活化T细胞的感染有关,这些细胞也可能是MPXV的靶点[15]。
在发生由淋巴组织感染引起的低级别原发性病毒血症后,正痘病毒可通过淋巴血源途径传播到远处的器官。在动物实验中,脾脏和肝脏是原发性淋巴扩散后感染的主要靶点,这些器官中的病毒感染会再次引起病毒血症,导致病毒传播到肺部、肾脏、肠道、皮肤和其他器官[16]。
MPXV的致病机制与天花病毒(Variola virus,VARV)和痘苗病毒(Vaccinia virus,VACV)相似[17]。MPXV和其他痘病毒一样,能够感染多种哺乳动物细胞,且不需要通过特定的宿主受体和分子来进入细胞并进行复制。感染开始时,细胞外包膜病毒粒子(Extracellular enveloped virus,EEV)与宿主细胞的细胞膜上的MPXV表面蛋白和初级附着受体(糖胺聚糖)结合并进入宿主细胞[18]。目前还缺乏关于参与进入宿主细胞的MPXV表面蛋白和初级附着受体(糖胺聚糖)的信息,但有3种蛋白已被确定为病毒进入蛋白,它们可能通过受体结合和膜融合促进MPXV进入宿主细胞。第一种是L1蛋白,一种可能与宿主细胞进入受体结合的病毒膜蛋白。L1蛋白在MPXV进入宿主细胞过程中的具体作用尚未得到确认,但对VACV的研究表明,该包膜蛋白通过进入/融合复合体(EFC)与细胞表面结合,并且在病毒包膜合并到宿主细胞膜的过程中起关键作用[19]。E8L蛋白是另一种MPXV细胞表面结合蛋白,被认为可以与宿主细胞表面的硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG)结合,并介导细胞内成熟病毒粒子(Intracellular mature virus,IMV)对细胞的吸附。在VARV上对MPXV包膜蛋白H3L进行的研究表明,该蛋白在病毒吸附到细胞表面硫酸肝素和IMV的形成方面发挥了重要作用[20]。
在MPXV的EEV或IMV与细胞膜融合后,病毒DNA脱壳释放到细胞质中,所有的痘科病毒都只在细胞质中进行复制,并编码那些促进基因组复制和基因表达的蛋白质[21]。MPXV在细胞质内的复制周期十分复杂,可以基于VACV的复制过程来进一步研究。
在恒河猴肾细胞、小鼠肝细胞、人羊膜成纤维细胞和人胚肺成纤维细胞中可以观察到MPXV的细胞病变效应(CPE)[22]。除了细胞病变效应外,在各种接种MPXV的细胞中也发现了蚀斑的形成,在蚀斑实验中,显示出直径为2~3 mm的明显蚀斑,可以通过比对形成蚀斑的大小来区分MPXV与VARV[23]。
1.3 免疫特性
许多MPXV蛋白如L1、E8L蛋白都与宿主免疫调节密切相关。由MPXV J3R基因编码的趋化因子结合蛋白可与CC和CXC趋化因子形成高亲和力的结合,以调节白细胞运输到被MPXV感染的组织,从而降低病毒的毒性和炎症反应[24]。蛋白A41是另一种由A41L编码的趋化因子结合蛋白,以CC趋化因子配体CCL21、CCL25、CCL26、CCL26和CCL28为靶点,Bahar等认为蛋白A41与这些趋化因子形成充分的相互作用,从而阻止在细胞表面与趋化因子糖胺聚糖的相互作用,破坏趋化因子浓度梯度,最终导致MPXV感染组织中中性粒细胞迁移减少[25]。MPXV编码的细胞因子反应修饰蛋白B(CrmB)通过与宿主肿瘤坏死因子(TNF)结合,作为诱饵TNF受体(TNFR),帮助病毒逃避宿主的免疫防御。CrmB还可与CCL28、CCL25、CXCL12、CXCL13和CXCL14结合,其结合亲和度与TNF相当[26]。
MPXV免疫调节蛋白可按功能分为三类:第一类蛋白(Virostealth)在细胞内通过干扰宿主信号过程以减少感染信号的检测,从而导致细胞介导的免疫反应(细胞毒性T细胞)识别和破坏被感染细胞的能力下降;第二类蛋白(Virotransduction)同样在细胞内发挥作用,抑制先天抗病毒信号通路和对猴痘感染的凋亡反应;第三类蛋白(Viromimicry)是唯一具有细胞外作用的蛋白[27],参与抗病毒免疫反应。第三类蛋白包括病毒因子和病毒编码受体,病毒编码受体以细胞表面糖蛋白的方式表达,类似于宿主免疫相关的细胞因子和趋化因子受体,并与它们结合,使其功能失调。而病毒因子模仿宿主细胞因子和趋化因子并抑制其功能[28]。MPXV免疫调节蛋白通过不同的方式发挥协同作用,以逃避宿主的抗病毒先天免疫应答,从而允许病毒复制。
2 临床表现
MPXV潜伏期为10~14 d,感染者开始出现病毒感染的一般体征和症状,如发热、头痛、全身不适等全身中毒症状及病毒侵袭组织器官导致炎症损伤而引起的局部症状。潜伏期过后的1~3 d出现像天花一样的皮疹[29]。猴痘患者发病初期表现为非特异性症状,如背痛、头痛、寒战、发烧、疲劳、肌痛、嗜睡和淋巴结肿大,发热期间体温在38.5~40.5℃之间波动。3 d后,发烧症状好转,皮疹扩散到全身。与天花的皮疹类似,首先是持续2~4周的斑点,依次经过斑疹、丘疹、水疱、脓疱,最后硬化结痂,这些皮疹数量达到数千个,直径为0.5~1.0 cm,最先出现在躯干,随后离心性分布至全身,但也有少数患者呈向心性分布。90%的猴痘患者中都可以观察到浅表淋巴结肿大,多发生于颈部、腋窝和腹股沟区域,可以区分猴痘和其他病毒感染,浅表淋巴结肿大的存在可能表明机体对猴痘病毒感染有较为高效的免疫识别和反应,但仍需进一步研究[30]。
在一些严重的病例中,可能出现结膜炎、由角膜感染引起的眼部损伤、腹泻和呕吐导致的脱水、脑炎、扁桃体炎、咽炎以及不常见的支气管肺炎等并发症。MPXV的毒力因分支的不同来源而异。其中,中非分支的毒力最高,在草原犬鼠的动物实验中,西非分支的LD50为1.29×105 PFU,而中非分支的LD50为5.9×103 PFU。同时,死亡率还与病毒的感染方式有关,滴鼻感染为100%,腹腔注射感染为60%[31]。
3 流行病学
猴痘病毒主要存在啮齿动物体中,为一种动物性疫源性疾病,然而MPXV的天然传染源依然未知,由于气候变化、雨林开发和人口流动,西非等地的疫情可能是由啮齿动物和其他动物作为传播媒介引起的[32]。猴痘病毒有人-人和动物-人两种传播方式[33]。在人-人传播当中,接触到感染者的呼吸道飞沫和体液可能会导致病毒的传播,因此,与具有传染性的患者进行密切接触可能会引起感染。此外,有研究显示猴痘病毒可通过胎盘由母亲垂直传播给胎儿。在动物-人传播当中,主要为人类直接或间接接触了感染动物的血液、体液或皮肤黏膜的病变部位而感染猴痘病毒。最近的研究显示,可在精液中检测到猴痘病毒DNA,且这些病例大多数为20~50岁男性同性恋[34]。
英国于2022年5月16日通报了1例猴痘男性确诊病例[35],此患者曾发生过男男同性性行为。随后,各国相继报告了具有相同特征的病例。2024年4月23日,英国《自然》杂志刊登了一项新研究动态,一种被称为分支Ⅰ的毒性较强的猴痘病毒毒株已经具备通过性接触传播的能力。这种毒株比引发2022年全球猴痘疫情的主要毒株——分支Ⅱ毒株的毒性更强[36]。鉴于猴痘病毒拥有多种传播途径,仅凭其流行病学特征很难做出诊断[37]。
MPXV的传播能力、致病力和传播途径因不同分支而异,中非支系传播能力和致病力较强,病死率约为10.6%,而且出现人传人现象;西非支系传播能力和致病力较弱,病死率约为3.6%,在西非和美国传播的MPXV未发现在人与人之间传播[38]。
2022年流行的猴痘病毒毒株与2018—2019年来源于尼日利亚的猴痘病毒有着密切关系,并且与2017—2018年在尼日利亚暴发的猴痘疫情有毒株遗传联系[39]。随着毒株的不断变异与进化,2022年较2018—2019年的猴痘病毒毒株相差50多个单核苷酸多态性(Single-nucleotide polymorphisms,SNPs),这表明猴痘作为一种人畜共患病,在世界人口不断流通的情况下,其传播能力增强。
4 实验室诊断
由于猴痘病毒感染很难与其他正痘病毒感染进行区分,因此需要对病患的临床症状、流行病学信息和实验室检测结果等方面进行对比后才能诊断。猴痘的实验室检测方法包括核酸检测、抗体抗原检测、基因测序(Nextgeneration sequencing,NGS)等。病毒核酸检测阳性或病毒分离培养阳性是诊断的金标准。实时PCR(Real-time PCR assays)具有准确性强、灵敏度高等优点,是世界卫生组织(WHO)推荐的实验室检测首选方法,猴痘的最佳诊断样本应该选取自皮肤损伤处/水疱和脓疱的顶部或液体内容物以及干燥结痂[40]。在资源有限的MPXV流行地区,皮肤活检也可以作为一种选择。皮肤活检可以从完整的病变部位表面或皮肤疱疹中获得样本,在血清学检测中需要特定的血清,分别在5 d和8 d内检测针对猴痘病毒的IgM和IgG,但是这种免疫反应也可能是接种疫苗后或者感染其他正痘病毒后的反应[34]。基因测序又称高通量测序技术,NGS可直接从猴痘样本中获取MPXV的原核酸序列,是一种新型的、不依赖传统培养结果的测序方法。NGS一次能对高达几百万条的DNA分子进行测序,开创了微生物宏基因组学领域精准诊断的新篇章。NGS具有通量大、检测限低、准确性高、信息丰富等优势,但准确性主要取决于数据库的范围和完整性。同时,该技术成本较高,对测序数据的下游处理能力要求较高,不适合大规模检测,但从敏感性、检测速度等方面考虑,有望成为临床传染病精确诊断和定制化治疗的前景技术[41]。
5 治疗和预防方案
在2003年美国猴痘流行期间,美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)表示,在感染猴痘2周后接种SPX疫苗可以减轻症状,但不能预防疾病。然而,SPX疫苗既不向公众提供,也不提供给受感染的患者,一方面是成本问题,另一方面是免疫功能低下的患者接种后可能出现未知不良事件。免疫力低下的患者接种疫苗可能有严重副作用,包括隐球菌性脑膜炎、心脏相关并发症、肺炎、接种导致的失明甚至孕妇胎儿死亡等[42]。WHO指出接种第二代SPX疫苗ACAM2000和第三代疫苗Imvamune有利于预防猴痘,但是ACAM2000和第一代疫苗一样会产生心脏方面的副作用,而且目前还没有关于它安全性的信息[43]。
mRNA疫苗是近几年新兴起的疫苗形式,因其在新型冠状病毒感染疫情中表现出较好的预防效果而备受关注。耶鲁大学陈思迪团队研发了一款5价融合抗原的mRNA疫苗,包含猴痘病毒A29L、E8L、M1R、A35R及B6R抗原,对小鼠VACV病毒感染同样具有较好的免疫保护效果[44]。尽管mRNA疫苗技术已经被证明了其安全性和有效性,但在猴痘mRNA疫苗的研发过程中仍需要开展大量实验探索,以确保其安全性。
对于猴痘并没有专门批准的治疗方法,治疗仅限于治疗继发性细菌感染,减轻症状并给予支持性治疗。药物CMX001和ST-246(Tecovirimat)可被用于治疗SPX,且ST-246已被美国食品药品监督管理局(Food and drug Administration,FDA)批准用于SPX,并对治疗猴痘同样有效[45]。
中医药因其可同时作用于多个靶点以及安全性较高的特点,引起国内学者的广泛关注。目前,已有国内学者分析了热毒宁注射液(一种中药的注射剂,有清热、疏风、解毒的功效)治疗猴痘的可能性及其分子机制,发现热毒宁可能通过介导CYP2B6、CYP3A4和ERBB2等靶点起到治疗猴痘的作用,因此热毒宁可能是临床上治疗猴痘的潜在药物[46]。
据美国疾病控制与预防中心报道,以下行为有助于防止猴痘的传播[47]:避免与具有皮疹和流感样症状的可疑患者接触;避免与猴痘患者共用生活物品(如马桶座圈、门把手等);常用肥皂或含酒精的消毒液洗手,尤其是外出后和饭前。此外,人们应该避免与可能感染猴痘的动物接触,尤其是灵长类动物和啮齿类动物。疑似或确诊MPXV感染的,应避免与他人和动物接触,以防止猴痘病毒的传播。
6 结语
控制猴痘疫情在流行病学上应当考虑感染源和传播途径等因素。目前已经被证实对SPX有效的治疗药物和疫苗为猴痘的治疗和预防提供了新的方法,这对于控制疫情至关重要。目前对于猴痘患者的治疗措施仅限于治疗继发性细菌感染、减轻症状和支持性治疗,近来研究表明美国食品药品监督管理局批准的抗SPX的治疗药物(CMX001和ST-246)对治疗猴痘同样具有效果。对于治疗VARV或者其他痘病毒的治疗方法的研究可能会促进抗MPXV药物的研发。此外,应当总结以往暴发传染病时期的经验教训,各方积极合作以控制疫情。
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基金项目:国家重点研发计划(2021YFC2301200);南京海关科研项目(2023KJ02)
第一作者:周彪(2002—),男,汉族,安徽六安人,本科,技士,主要从事卫生检验检疫研究工作,E-mail: 2498605678@qq.com
通信作者:耿合员(1984—),男,汉族,山东聊城人,博士,副主任技师,主要从事病毒病原生物学研究工作,E-mail: ghy-08@163.com
1. 南京医科大学公共卫生学院 南京 211166
2. 江苏国际旅行卫生保健中心(南京海关口岸门诊部) 南京 210019
3. 常熟海关综合技术服务中心 常熟 215505
4. 新疆国际旅行卫生保健中心(乌鲁木齐海关口岸门诊部) 乌鲁木齐 830011
1. School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 211166
2. Jiangsu International Travel Health Care Center (Nanjing Customs Port Outpatient Department), Nanjing 210019
3. Changshu Customs Comprehensive Technical Service Center, Changshu 215505
4. Xinjiang International Travel Health Care Center (Urumqi Customs Port Outpatient Department), Urumqi 830011