李兵杰 史梅梅 吴蕊 王昱 谢晓倩 方仁东 聂福平

摘 要 牛乳头瘤病毒（Bovine Papilloma Virus，BPV）是一种能够引起牲畜体能下降和泌乳量减少的具有传染性的病毒，会给畜牧业造成经济损失。本文通过对牛乳头瘤病毒的传播途径、致病机理、诊断方法及治疗与预防等方面的研究进展进行综述，为进一步深入研究和有效防控牛乳头瘤病毒提供了理论参考。

关键词 乳头瘤病毒；牛；研究进展

Research Progress on Bovine Papilloma Virus

LI Bing-Jie^1,2 SHI Mei-Mei² WU Rui² WANG Yu²

XIE Xiao-Qian² FANG Ren-Dong^1* NIE Fu-Ping^2*

Abstract Bovine Papilloma Virus (BPV) is an infectious virus that can cause decreased physical performance and lactation in livestock, resulting in significant economic losses to the livestock industry. This paper provides a theoretical basis for the further investigation and effective prevention and control of BPV by reviewing recent research progress on the transmission pathway, pathogenesis, diagnostic methods, and treatment and prevention of BPV.

Keywords papilloma virus; bovine; research progress

牛乳头瘤病毒（Bovine Papilloma Virus，BPV）是一种无包膜的双链DNA病毒。该病毒能够导致动物体能下降，奶牛泌乳量减少。病变主要发生在头部、颈部和肩部，若生殖器发生病变，则会导致生产性能下降^[1]。此外，该病毒还会通过改变宿主血液学参数等生理指标，影响皮革质量，从而给畜牧业带来经济损失^[1-2]。本文就BPV的传播途径、致病机理、诊断方法及治疗和预防进展进行综述。

1 基因结构和分类

BPV是一种无包膜、20面体对称的病毒，其基因组由单分子环状双股DNA组成。该病毒在细胞核内复制，并通过感染细胞裂解释放病毒粒子，同时具有一定的环境抵抗力^[3]。

BPV可引起牛乳头瘤病（Bovine Papilloma- tosis，BP）。BPV包括多种基因型，目前已经鉴定出43种不同的基因型，至少可被分为以下5个属：Deltapapillomavirus属（包括BPV-1、BPV-2、BPV-13和BPV-14）；Xipapillomavirus 属（包括BPV-3、BPV-4、BPV-6、BPV-9、BPV-10、BPV-11、BPV-12、BPV-15、BPV-17、BPV-20、BPV-23、BPV-24、BPV-26、BPV-28、BPV-29、BPV-30、BPV-34、BPV-35、BPV-36、BPV-37、BPV-38、BPV-39、BPV-40、BPV-41和BPV-42）；Epsilonpapillomavirus属（BPV-5、BPV-8、BPV-25、BPV-32和BPV-43）；Dyoxipapillomavirus属（BPV-7、BPV-31）；Dyokappapapillomavirus属（BPV-16、BPV-18和BPV-22）。而BPV-19、BPV-21、BPV-27和BPV-33属于未分类的属^[4]。其中， BPV-1、BPV-2和BPV-6是最常见的基因型^[5]。

2 中国牛乳头瘤病毒地域流行与传播方式

自1973年我国首次发现BPV以来，宁夏、广西、贵州、新疆等地均有相关报道，主要涉及BPV-1、BPV-2、BPV-10及BPV-13^{[1, 6-10]}。研究表明，从广西、新疆和贵州三地分别分离出的3株病毒株（GX01、SY-12、GZLZ）的全基因组序列显示出高度同源性，表明它们可能存在亲缘关系，动物流通和养殖场未执行严格的生物安全措施可能是导致病毒传播的因素^[6]。

BPV通常具有种属特异性，倾向于感染自然宿主^[11]，但也有报道显示BPV感染其他物种。通过将BPV标记并与肿瘤DNA进行DNA-DNA杂交的研究证实，该病毒可能参与导致非天然宿主中肿瘤的形成^[12]。此外，BPV-1、BPV-2、BPV-5和BPV-13已被证实既可以感染牛又可以感染马^[13]。马携带的BPV中存在马特有的基因突变迹象，但其并未能稳定适应马体，因此跨物种传播可能是持续的过程^[14]。在绵羊和驴中也发现了BPV的存在^[15-16]。此外，不同基因型的BPV可同时感染，暗示其致病潜力较强^[17]。目前，尚不清楚感染BPV的数量和牛的年龄、品种、免疫力之间有无明确关系，同时不同基因型的BPV和它们的致病性强弱之间也没有固定的对应关系^[18]。BPV与其他病毒合并感染并不罕见，例如在巴西牛皮肤乳头状瘤中检测到BPV与猫类肌瘤相关乳头瘤病毒的合并感染^[19]。BPV的传播方式包括擦伤感染以及污染物传播，如污染的挤奶设备、缰绳和牛鼻牵引绳等^[20-21]。此外，BPV也可以通过垂直传播^[22]，在血液、乳汁、尿液、精液、精子和淋巴细胞培养物中均可以检测到BPV的DNA^[23]。冻精可能是BPV在奶牛群体内传播的重要途径^[24]。黑蝇的存在和叮咬与牛乳头瘤发病率呈正相关^[25]。营养不良、激素失调、长时间暴露在阳光下以及病毒突变等因素都可能增加感染风险^[26]。不同年龄的牛均会感染BPV，1岁内的牛感染率较高，青年牛的感染对牛群有严重影响，老年牛可能引发乳房炎，导致泌乳困难^[20-21]。肉牛比奶牛更容易感染，育成母牛比青年母牛更容易发病。

3 致病机理

感染BPV的鳞状上皮基底细胞，其基因的表达仅限于细胞在更浅表层的上皮增殖分化阶段。在增殖过程中，病毒破坏了细胞的正常分化，但细胞核仍得以保留，从而使得病毒复制及组装所需的蛋白继续表达。受感染的细胞从病变表面脱落，完成病毒的释放^[3]。此外，外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）也是BPV的靶标之一，可能发生增殖性感染^[27]。研究表明，BPV L2蛋白上两个与L1蛋白相互作用的结构域，其完整性会影响病毒基因组的包装^[28]。Porter等^[29]通过定量质谱分析BPV-1型，发现其富含与活性染色质相关的翻译后修饰，这有助于为病毒转录做准备，从而促进病毒早期感染。混合感染可能导致免疫抑制引发持续感染^[30]，而BPV诱导的免疫逃避被认为是持续感染的关键机制之一^[31]。Daraban等^[32]的研究表明抑制胶原酶表达或导致基质金属蛋白酶与基质金属蛋白酶组织抑制剂之间不平衡可能促进BPV肿瘤的发展。另一项研究表明BPV感染会影响机体的视黄酸诱导基因蛋白Ⅰ（Retinoic Acid-Inducible GeneⅠ，RIG-Ⅰ）样受体（RIG-Ⅰ-Like Receptor，RLRs）介导的先天免疫信号，导致病毒持续感染^[33]。

有临床实验、流行病学调查以及体外实验证明，摄食蕨类植物对维持BPV持续存在并促进早期病毒病变恶化具有重要作用，能够引发膀胱肿瘤和消化道癌；发病类型与BPV的基因型相关，其中，BPV-2与膀胱肿瘤的发生有关，BPV-4与上消化道癌有关^{[11, 34]}。BPV-4可引发上消化道瘤，并有可能进一步发展为癌症^[35]。E5癌蛋白在BPV感染的尿路上皮细胞肿瘤中得到表达^[36]。另外，Roperto等^[37]的研究表明，在BPV感染的尿路上皮细胞中，出现了线粒体碎裂和嵴缺失现象，而在缺氧的尿路上皮细胞中，则发生了FUNDC1介导的线粒体自噬。Karabadzhak等^[38]的研究发现，E5蛋白的2个二聚体将血小板衍生生长因子β受体（Platelet-Derived Growth Factor β Receptor，PDGF β R）夹在中间，导致受体的二聚化和激活，进而引发癌症。

4 临床症状

不同基因型的BPV感染宿主后引发的病变略有差异。BPV-1和BPV-2引起的纤维性乳头瘤常发生于2岁以下的牛的头部或颈部，并且这些病变一般在一年内会自行消退。相比之下，BPV-3引起的皮肤乳头状瘤则可能持续存在^[3]。BPV-2感染可导致牛膀胱发生球状肿瘤。BPV-4通常与黏膜感染有关，尽管有研究指出其在皮肤病变中也有存在^[30]。

BPV-6、BPV-9、BPV-10、BPV-11和BPV-12可以引起上皮状瘤，其中BPV-6表现为“粽叶型”^[3]。BPV-5和BPV-8与纤维状瘤和上皮状瘤有关，BPV-5表现为“米粒型”^[3]。而BPV-7和BPV-13则被发现能够引起皮肤状瘤^[35]。

BPV感染后动物的生理指标可能发生变化，包括血红蛋白和血细胞比容、自然杀伤细胞数量、γ δ T细胞和CD4/CD8比值、IFN-γ和IL-17水平、胶原蛋白、氧化/抗氧化平衡、微量元素、皮肤拉伸强度，会降低动物生活质量以及影响皮的品质^{[2, 39]}。

5 诊断方法

BPV引起的临床症状通常具有典型性，通常无需进行实验室诊断。但若需明确病变性质，需要采集病料进行病理组织学检查。然而，病理组织学的结果通常无法用于对BPV进行分型^[5]。纤维乳头状瘤是最常见的BPV病变组织特征，其特征包括角化过度、角化不全和棘层肥厚^[40]。细胞出现空泡化可能表明感染了BPV^[41]。BPV感染有时也可能是无症状的，但即使在无症状的牛中，通过采集皮肤或血液样本也可以检测到病毒DNA^[41]。

聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）是一种常用于诊断BPV的工具，通常利用FAP59/64通用引物进行扩增，终产物470 bp左右^[42]。由于L1是乳头瘤病毒（Papilloma Virus， PV）基因组中最保守的基因，因此常被用于新PV基因型的鉴定。一般来说，如果从分离的PV全基因组克隆出的L1序列与已知的PV类型的L1序列相差超过10%，则可认为是一种新型PV；若相差在2%～10%之间，则是亚型；而相差小于2%则可认为是变体^[17]。

通过使用特异性抗体对乳头瘤组织进行免疫组化，可以识别表皮的致病性变化并揭示病毒蛋白^[43]。Gharban等^[43]使用免疫组化技术（Immuno Histo Chemistry，IHC）检测了乳头状瘤组织中的TNF-α、表皮生长因子受体和Fascin。Coronado等^[44]利用高亲和力单克隆抗体进行免疫组化检测BPV，发现其相较于PCR检测能够获得更高的阳性率。Carvalho等^[17]通过设计BPV L1的基因的酶切位点，结合PCR和限制性酶切图谱技术，实现了对BPV分型。目前尚无简便快捷的方法对BPV进行检测和分型。EI-Tholoth等^[45]将重组酶聚合酶等温扩增（Recombinase Polymerase Amplification，RPA）与核酸侧向流动免疫分析技术（Nucleic Acid Lateral Flow，NALF）相结合，设计了一种简单易用且快速的检测BPV-1型的方法，但该方法仅能检测到BPV-1型。Coronado等^[44]使用基于主要病毒衣壳蛋白L1 C端区合成的BPV-1/2衍生肽免疫BALB/C小鼠，成功诱导产生了特异性抗体，可识别牛皮肤瘤裂解液中的BPV-1/2病毒颗粒，该方法未来可能应用于BPV检测。

6 治疗及预防

BPV感染通常呈现自限性，因此很少需要治疗，但在少数情况下可能演变成上皮和间叶源性癌症^[11]。若病变干扰挤奶，可能需要进行手术切除。牛α干扰素和光照疗法可被用于治疗，尽管应用并不常见^[21]。Saied^[46]利用伊维菌素的氧化和免疫刺激特性，成功将其用于皮肤乳头状瘤治疗，并取得了显著疗效。Deveci等^[47]通过实验比较了几种药物对皮肤乳头状瘤的治疗效果，结果显示阿奇霉素和木瓜蛋白酶蛋白水解酶均具有治疗作用，但阿奇霉素的效果优于木瓜蛋白酶蛋白水解酶。尽管有多种治疗方法可应用于牛乳头瘤病，但目前尚未确立标准的治疗方案^[47]。Barros等^[48]应用建模技术构建牛源酪氨酸蛋白激酶fyn进行对接分析，发现索拉非尼与该蛋白有良好作用，这可能为进一步研究提供基础，验证其抗BPV的活性。

目前尚无完善的方法可预防BPV感染。当牛场内发生BPV混合感染时，仅接种针对单一BPV基因型的疫苗可能无法完全避免其他基因型的感染^[40]。对于同一牛场内发病的牛群，可采集瘤组织进行福尔马林处理，再接种到健康牛身上，以预防牛群的疾病传播^[21]。Lima等^[49]基于BPV L2基因设计了DNA疫苗，发现其能够在体外成功转录并产生病毒蛋白。Vrablikova等^[50]利用BPV-1型L1蛋白通过凝集素亲和层析纯化制备了类病毒颗粒，并将其用于免疫小鼠，结果显示可产生抗体，未来或可将L1类病毒颗粒用于BPV疫苗制备。Viscidi等^[51]对牛乳头瘤病毒L1蛋白进行生物工程改造，并制作成类病毒颗粒，结果表明其能够诱导T细胞反应，有潜在的疫苗开发价值。此外，Hoikhman等^[52]利用BPV E5癌蛋白C末端构建酶联免疫吸附实验（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）测试，在马中检测到针对E5癌蛋白的IgG抗体，为制作疫苗提供了潜在途径。

7 结语与展望

BPV主要影响牲畜，特别是奶牛，导致其体能下降、泌乳量减少以及影响生产性能，给畜牧业造成经济损失。BPV有多种基因型，不同基因型与致病性之间无固定关系。BPV的传播途径包括水平传播和垂直传播，甚至可能跨物种传播，也可能发生混合感染，使治疗及预防难度加大。BPV感染可能影响机体的免疫系统和基因表达，引发持续感染并促进肿瘤的发展，危害较大。

未来研究需深入解析BPV跨物种传播的分子机制（如受体结合特性与免疫逃逸路径），评估野生动物作为潜在病毒库的风险，为制定跨物种传播阻断策略提供依据；同时开发便携式快速诊断工具及基于血液/乳汁的液体活检技术，实现对无症状感染的早期筛查与动态监测。针对BPV引发的免疫抑制和致癌机制，应推进靶向治疗策略，包括基于E5-PDGF β R互作机制的抑制剂应用以及基因编辑疗法创新，并设计覆盖常见基因型（BPV-1、BPV-2和BPV-6）的多价类病毒颗粒疫苗以提升预防效能。针对牧场，应强化综合管理，通过微量元素补充、抗应激措施和环境媒介（如黑蝇）实时监测降低传播风险。总之，通过综合措施实现体系化防控，才能从根本上遏制BPV流行，保障畜牧业可持续发展。

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基金项目：重庆市科技局项目（CSTB2023TIAD-KPX0004）；重庆海关科研项目（2024CQKY01，2024CQKY02）

第一作者：李兵杰（2000—），女，汉族，重庆人，在读硕士研究生，研究方向：病原微生物检测鉴别，E-mail: wjlbj123@163.com

通信作者：方仁东（1983—），男，汉族，重庆人，博士，教授，研究方向：病原微生物与免疫、兽医公共卫生，E-mail: rdfang@swu.edu.cn

共同通信作者：聂福平（1981—），女，汉族，重庆人，博士，正高级兽医师，主要从事动物疫病防控研究及物种鉴定工作，E-mail: nie1626@163.com

1. 西南大学动物医学院 重庆 400715

2. 重庆海关技术中心 重庆 400020

1. College of Veterinary Medicine, Southwest University, Chongqing 400715

2. Chongqing Customs Technology Center, Chongqing 400020