钱海超 李琼 王妍 冯影 邸明芝 曾凡俊 胡婷 肖利力

钱海超 ¹ 李 琼 ^1# 王 妍 ² 冯 影 ¹ 邸明芝 ¹ 曾凡俊 ¹ 胡 婷 ^{1 *} 肖利力 ^{3 *}

摘 要 黄热病作为一种由黄热病病毒引发的急性病毒性出血热，主要通过蚊媒传播，对全球公共卫生安全造成严重影响。本文综述了黄热病在流行病学、病理机制、诊断技术、治疗策略、疫苗研发等方面的研究进展，并对黄热病疫苗的研究进展进行分析，为黄热病的进一步研究、防控及临床实践提供参考依据。

关键词 黄热病；黄热病疫苗；研究进展

Research Progress on Diagnosis, Treatment and Prevention of Yellow Fever

QIAN Hai-Chao¹ LI Qiong^1# WANG Yan² FENG Ying¹

DI Ming-Zhi¹ ZENG Fan-Jun¹ HU Ting^1* XIAO Li-Li^3*

Abstract Yellow fever, an acute viral hemorrhagic fever caused by the yellow fever virus, is primarily transmitted through mosquito vectors and poses a significant threat to global public health. This comprehensive review synthesizes recent advances in the epidemiology, pathogenesis, diagnostic technologies, therapeutic strategies, and vaccine development of yellow fever, and provides an in-depth analysis of progress in yellow fever vaccine research, thereby offering an evidence-based reference for future studies, prevention and control initiatives, and clinical practice.

Keywords yellow fever; yellow fever vaccine; research progress

黄热病有着悠久且复杂的历史。早在17世纪，黄热病便在非洲和美洲地区频繁暴发。1648年，尤卡坦半岛首次出现关于黄热病的明确记载，随后疫情迅速蔓延至美洲其他地区。18世纪至19世纪期间，黄热病在美洲和非洲发生多次大规模流行，严重阻碍了当地的社会发展与经济建设^[1]。

在传播路径方面，黄热病主要通过蚊媒叮咬进行传播。在非洲地区主要是伊蚊属，南美洲地区主要是趋血蚊属^[2]。黄热病病毒存在两种主要的传播循环，即丛林循环和城市循环。在丛林循环中，病毒在非人灵长类动物与丛林蚊子之间传播；而在城市循环中，病毒则在人类与伊蚊之间传播。当人类进入丛林感染病毒后，若返回城市，便可能引发城市黄热病的流行。本文对黄热病流行趋势和防控举措进行相关梳理，以期为后续研究提供参考。

1 黄热病概况

1.1 黄热病的全球流行现状

目前，黄热病主要在非洲和南美洲的热带地区流行。在流行特征方面，黄热病的发病具有一定的季节性，通常在雨季更为高发，这与蚊虫的繁殖和活动规律密切相关。同时，人群对黄热病普遍易感，尤其是未接种疫苗的人群。此外，黄热病在不同年龄段的人群中均有发病，但以青壮年居多，这可能与这部分人群户外活动较多，接触病毒的机会增加有关^[3]。

1.2 黄热病的流行病学预测与未来趋势

黄热病的流行病学预测对于防控工作至关重要。通过对疫情数据、蚊虫分布、气候条件等多方面因素的综合分析，可以对黄热病的传播趋势进行预测。研究表明，黄热病的传播与蚊虫的栖息地适宜性密切相关，气候变化可能会影响蚊虫的分布范围和繁殖速度，进而影响黄热病的传播^[4]。

未来，黄热病的防控面临诸多挑战。一方面，全球气候的持续变化可能导致蚊虫分布范围进一步扩大，增加黄热病在新地区出现的可能性；另一方面，人口流动的增加，如国际旅行和移民等，也可能加速黄热病的传播。虽然亚洲地区迄今无本地流行病例报告，但仍存在输入性风险。此外，疫苗接种覆盖率的不均衡以及部分地区医疗资源的匮乏，也给黄热病的防控带来了困难。为应对这些挑战，需要加强全球范围内的疫情监测，及时掌握黄热病的流行趋势；提高疫苗接种覆盖率，特别是在高风险地区；研发更加有效的防控措施，如新型蚊虫控制技术等^[5]。

2 黄热病的病理机制

2.1 黄热病病毒的分子生物学特征

黄热病病毒属于黄病毒科黄病毒属，其基因组为单股正链RNA，全长约11 kb，编码一种多聚蛋白，该多聚蛋白可被宿主细胞和病毒蛋白酶切割成3种结构蛋白（C、prM/M、E）和7种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5），这些蛋白参与病毒复制和致病性^[6]。

结构蛋白中，包膜蛋白E在病毒的感染过程中起着关键作用，它负责与宿主细胞表面受体结合，介导病毒进入细胞。研究发现，疫苗株17D与野生型Asibi株的E蛋白存在多个氨基酸差异，这些差异影响了病毒的进入机制。Asibi株主要通过经典的网格蛋白介导的内吞作用进入宿主细胞，而17D株则利用一种不依赖于网格蛋白的途径进入细胞，这种差异可能与17D株的减毒机制有关^[7]。

非结构蛋白在病毒的复制、转录以及逃避宿主免疫反应等过程中发挥着重要作用。例如，NS4B蛋白参与病毒复制复合物的形成，并能拮抗宿主的先天免疫反应。研究还发现，NS4B蛋白的第219位氨基酸（P219）对于病毒的复制至关重要，该位点的突变可使病毒对一种乙酸苯二氮卓类化合物（BDAA）产生抗性，这表明NS4B蛋白可能是开发抗黄热病病毒药物的一个重要靶点^[8-9]。

2.2 黄热病的免疫反应机制

接种黄热病疫苗后几天内就会产生很强的先天性免疫应答，这一过程包括自然杀伤性细胞活化、Toll样受体（TLR）活化、非TLR依赖的传感器活化、炎性细胞因子、干扰素及各种干扰素刺激的具有抗病毒活性的基因产物的出现^[10]。

适应性免疫反应中，CD8+T细胞和B细胞起着关键作用。接种黄热病疫苗后，CD8+T细胞会迅速增殖并分化为效应T细胞，这些细胞能够识别并杀伤感染病毒的细胞。研究发现，黄热病疫苗诱导的CD8+T细胞反应在接种后2周左右达到高峰，随后部分细胞进入记忆T细胞池，为机体提供长期的免疫保护。同时，B细胞可产生特异性抗体，中和病毒，阻止其感染宿主细胞。研究表明，黄热病疫苗接种后1个月，约98%的接种者可检测到中和抗体，且这些抗体在接种后1年仍能维持较高水平^[11]。

然而，过度的免疫反应也可能导致免疫病理损伤。例如，在一些黄热病患者中，可观察到细胞因子风暴的发生，大量促炎细胞因子的释放可能导致组织损伤和器官功能障碍^[12]。

2.3 黄热病的病理生理变化

黄热病病毒主要侵犯肝脏、肾脏、心脏等重要器官，导致相应的病理生理变化。对于肝脏，病毒感染可引起肝细胞变性、坏死，导致肝功能异常，表现为转氨酶、胆红素升高等。研究发现，黄热病患者肝脏中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等指标通常会显著升高，这与肝细胞的损伤程度密切相关^[13]。对于肾脏，病毒感染可导致急性肾损伤，表现为肾功能不全、蛋白尿等。肾脏病理检查可见肾小管上皮细胞嗜酸性变和脂肪变性。此外，黄热病还可能引起心血管系统的病变，如心肌炎、心律失常等，严重时可导致心功能衰竭。

除了对重要器官的直接损伤，黄热病病毒感染还可引发全身炎症反应综合征，导致血管内皮细胞损伤、凝血功能障碍等。在一些严重病例中，可出现弥散性血管内凝血（DIC），这也是导致黄热病患者死亡的重要原因之一^[14]。

3 黄热病的诊断技术

3.1 黄热病的传统诊断方法

传统的黄热病诊断方法主要包括病毒分离培养、血清学检测和组织病理学检查。

病毒分离培养是将患者的血液、组织等样本接种到敏感细胞系或实验动物中，观察病毒的生长和繁殖情况，以确定是否感染黄热病病毒。然而，这种方法操作复杂、耗时较长，且需要专业的实验室条件，不适用于临床快速诊断^[15]。

血清学检测是通过检测患者血清中的特异性抗体来诊断黄热病。常用的方法包括酶联免疫吸附试验、间接免疫荧光试验和中和试验等。酶联免疫吸附试验可检测IgM和IgG抗体，IgM抗体通常在感染后5～7 d出现，可作为近期感染的指标；IgG抗体则在感染后期出现，可用于判断既往感染。中和试验是检测血清中中和抗体的特异性和效价，是诊断黄热病的“金标准”之一，但该方法操作繁琐，对技术要求较高^[16]。

黄热病患者患病期间不能进行肝活检，因为可能导致致命性出血。肝脏的尸检组织病理学检查常显示黄热病的典型特征，包括中央区坏死^[15]。

3.2 黄热病的分子诊断技术

随着分子生物学技术的不断发展，黄热病的分子诊断技术取得了显著进展。实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）是目前较常用的分子诊断方法，它能够快速、灵敏地检测病毒核酸，可在数小时内得出结果。研究表明，RT-PCR检测黄热病病毒具有较高的特异性，可有效区分黄热病病毒与其他黄病毒属病毒^[17-18]。

此外，基于下一代测序技术的宏基因组学分析也被逐渐应用于黄热病的诊断。该技术可以对样本中的所有核酸进行测序，无需预先知道病毒的序列信息，还能够发现潜在的新型病毒或病毒变异株，为疾病的诊断和治疗提供更全面的信息^[19]。

然而，分子诊断技术也存在一些局限性，如对实验设备和技术人员的要求较高，检测成本相对较高等，在一些资源有限的地区难以广泛应用。

3.3 黄热病的快速检测技术

快速检测技术对于黄热病的早期诊断和疫情防控具有重要意义。目前，已有一些针对黄热病的快速检测试剂盒。这些试剂盒通常基于抗原—抗体反应原理，可在现场快速检测患者样本中的病毒抗原或抗体。例如，一种基于胶体金免疫层析技术的黄热病NS1蛋白快速检测试剂盒，可在15～20 min 内得出结果，具有较高的灵敏度和特异性，可用于现场筛查和早期诊断^[20]。

此外，一些新兴的快速检测技术也在不断发展，如基于核酸等温扩增技术的检测方法，该技术可在恒温条件下实现核酸的快速扩增，无需复杂的仪器设备，具有操作简便、快速等优点，并且可以直观读取结果，有望成为现场条件下应用的敏感快速检测方法^[21]。该技术虽然具有快速、便捷等优点，但部分产品的灵敏度和特异性仍有待进一步提高，以确保检测结果的准确性。

4 黄热病的治疗策略

4.1 黄热病的支持性治疗方法

黄热病的治疗方案主要是针对症状以及受累脏器的支持疗法。这些措施包括营养维持和防治低血糖；胃肠减压以防止胃胀和误吸；补液以治疗低血压，必要时可用血管活性药物；吸氧；纠正代谢性酸中毒；使用新鲜冰冻血浆治疗出血；如有肾衰，则需进行透析；使用抗生素治疗继发感染^[22]。

4.2 黄热病的治疗新策略探索

黄热病目前主要采用传统的支持性治疗，抗病毒疗法尚处于研究阶段，暂无特异性抗病毒疗法。根据体外数据和病例报道，索磷布韦（Sofosbuvir）可用于治疗黄热病病毒感染，但还需进行进一步验证^[23]。

TY014是针对治疗黄热病病毒感染的人IgG单克隆抗体。一项临床试验通过27例1a期受试者评估了TY014的安全性、副作用和药动学，并通过10例1b期受试者评估了TY014在接种黄热病减毒活疫苗后对消除病毒血症的效果。5例接受TY014治疗的受试者在整个试验期间均无病毒血症状态；5例接受安慰剂的受试者中有2例在48 h后检出病毒血症，另有2例在72 h后检出病毒血症。因此针对TY014仍需进行进一步的临床评估和研究^[24]。

同时，联合治疗策略也被认为是一种有效的治疗途径。例如，将针对病毒不同靶点的药物联合使用，或者将抗病毒药物与免疫调节剂联合使用，可能会产生协同效应，提高治疗效果。然而，这些新策略都需要进一步的研究和验证，以确保安全性和有效性。

5 黄热病疫苗的研究进展

5.1 黄热病疫苗的历史发展

20世纪30年代，Max Theiler等科学家将黄热病病毒在小鼠和鸡胚组织中连续传代，成功获得了减毒的17D疫苗株。该疫苗株于1937年开始投入使用，因其良好的免疫原性和安全性，成为全球预防黄热病的主要疫苗^[25]。目前，全球有6家黄热病疫苗的生产商，其中4家获得了WHO的批准，供应大部分疫苗。除17D疫苗外，还有YF-VAX疫苗、Stamaril疫苗。

在疫苗的推广应用方面，20世纪中叶，随着世界卫生组织的推动，黄热病疫苗的接种范围不断扩大，有效降低了黄热病在流行地区的发病率和死亡率。然而，近年来，随着黄热病疫情在部分地区的重新出现，对疫苗的需求也再次增加，同时也对疫苗的供应和接种策略提出了新的挑战^[26]。

5.2 现有黄热病疫苗的临床应用

目前，17D疫苗及其衍生的疫苗株是全球广泛使用的黄热病疫苗。在临床应用中，单剂接种17D疫苗通常能为大多数人提供长期的免疫保护。研究表明，接种17D疫苗后，约98%的接种者在1个月后可检测到中和抗体，且这些抗体在接种后1年仍能维持较高水平，表明疫苗具有良好的免疫原性^[11]。

然而，黄热病疫苗在某些人群中的应用仍存在一些问题。例如，在免疫功能低下的人群中，如HIV感染者、接受免疫抑制治疗的患者等，疫苗的安全性和有效性可能受到影响。研究发现，在一些接受免疫抑制治疗的患者中，接种黄热病疫苗后虽然也能产生中和抗体，但抗体水平可能低于正常人群，且发生不良反应的风险相对较高^[27]。

此外，黄热病疫苗与其他疫苗的联合接种也是临床关注的问题。研究表明，黄热病疫苗与某些疫苗，如脑膜炎球菌A结合疫苗（PsA-TT）、麻疹疫苗等联合接种时，对彼此的免疫原性没有显著影响，但仍需要进一步研究长期的免疫效果和安全性^[28]。

5.3 新型黄热病疫苗的研发进展

为了进一步提高黄热病疫苗的安全性和有效性，需要相关研究机构深入研究遗传与免疫机制，同时积极推进新型黄热病疫苗的研发工作。

目前，一些基于基因工程技术的新型疫苗研发策略备受关注。例如，研发人员尝试构建重组病毒载体疫苗，将黄热病病毒的关键抗原基因插入到其他病毒载体中，如痘苗病毒、腺病毒等，利用载体病毒的感染性和免疫原性，诱导机体产生针对黄热病病毒的免疫反应^[29]。

此外，亚单位疫苗也是研发的一个方向。通过表达和纯化黄热病病毒的关键抗原蛋白，如包膜蛋白E、非结构蛋白NS1等，制备成亚单位疫苗。这种疫苗具有较高的安全性，但免疫原性可能相对较弱，需要添加合适的佐剂来增强免疫效果^[30]。

同时，核酸疫苗，如DNA疫苗和RNA疫苗，也在黄热病疫苗研发中展现出潜力。核酸疫苗可以直接将编码病毒抗原的基因导入宿主细胞，通过宿主细胞自身的机制表达抗原，诱导免疫反应。虽然目前核酸疫苗在黄热病领域的研究还处于早期阶段，但随着技术的不断成熟，有望成为一种新型的黄热病疫苗^[29]。

5.4 黄热病疫苗覆盖率与免疫策略

在非洲和南美洲的一些流行地区，由于经济、文化、地理等多种因素的影响，疫苗覆盖率尚未能达到理想水平。例如，在巴西的部分地区，尽管黄热病时有暴发，但疫苗接种覆盖率仍较低，导致疫情容易在这些地区传播^[2]。

为提高疫苗覆盖率，需要采取综合的免疫策略。一方面，加强健康教育，提高公众对黄热病的认识和对疫苗接种重要性的理解，这是提高疫苗覆盖率的基础^[31]。另一方面，优化疫苗接种服务，确保疫苗的可及性和便利性也至关重要。例如，在一些偏远地区，可以通过设立流动接种点、延长接种服务时间等方式，方便居民接种疫苗。

此外，针对不同的人群，如儿童、孕妇、老年人等，需要制定个性化的免疫策略。例如，对于儿童，应确保按照免疫规划程序及时接种疫苗；对于孕妇，由于疫苗接种可能对胎儿产生潜在风险，需要在充分评估风险受益情况后谨慎决定是否接种^[32]。

6 结语

目前，黄热病研究已在病原机制、快速诊断、重症救治和媒介控制方面取得了显著的进展。展望未来，黄热病的防控研究需要更加注重多学科技术的交叉融合，同时加强新型疫苗研发。加强科技赋能与交流合作，将对更有效地防控黄热病、守护公共卫生安全起到积极作用。

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基金项目：海关总署科研项目（2025HK033）；陕西省自然科学基金青年项目（2023-JC-QN-0931）

第一作者：钱海超（1986—），女，汉族，河北唐山人，硕士，主治医师，主要从事旅行医学工作，E-mail: xiaoxiaoyuxie1986122@126.com

共同第一作者：李琼（1979—），女，汉族，安徽合肥人，本科，主管护师，主要从事预防接种工作，E-mail: 2048345652@qq.com

通信作者：胡婷（19810），女，汉族，湖南郴州人，本科，副主任医师，主要从事旅行医学工作，E-mail: huting0109@126.com

共同通信作者：肖利力（1968—），女，汉族， 北京人，本科，主任医师，主要从事疾病预防与监测工作，E-mail: xiaoll1203@163.com

1. 海关总署（北京）国际旅行卫生保健中心 北京 100013

2. 空军军医大学西京医院 西安 710032

3. 中国海关科学技术研究中心 北京 100026

1. General Administration of Customs (Beijing) International Travel Health Care Center, Beijing 100013

2. Department of Nephrology, Xijing Hospital, Air Force Medical University, Xi’an 710032

3. Science and Technology Research Center of China Customs, Beijing 100026