王志远 滕新栋 李桂梅

王志远 ¹ 滕新栋 ^{2 *} 李桂梅 ¹

摘 要 为系统梳理新型结核疫苗的研发进展与应用前景，本文采用文献调研与归纳分析的方法，以卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）为切入点，围绕减毒活疫苗、重组亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗及灭活疫苗五大技术路线，阐述了各技术路线下重点在研候选疫苗的作用机制、临床试验进展及疫苗类型（暴露前/后预防、治疗性）。研究发现，五大技术路线的疫苗各有优劣，其中减毒活疫苗VPM1002、重组亚单位疫苗GamTBvac、病毒载体疫苗TB/FLU-05E等候选疫苗已进入中后期临床试验，但现有候选疫苗仍有待进一步优化。新型结核疫苗研发需依托技术融合实现多价化、精准化，结合免疫疗法的联合防控策略将成为结核病防控的重要发展方向。本文整合了全球最新结核疫苗研发信息，分析了各重点疫苗的防控定位，可为不同高风险人群的结核疫苗精准应用提供参考依据。

关键词 结核病；卡介苗；耐药结核；新型疫苗

Research Progress on Development Technologies and Candidate New Tuberculosis Vaccines

WANG Zhi-Yuan ¹ TENG Xin-Dong ^2* LI Gui-Mei ¹

Abstract To systematically summarize recent advances and application prospects of novel tuberculosis (TB) vaccines, this study conducted a literature review and inductive analysis. Taking the Bacillus Calmette–Guérin (BCG) as a starting point, we organized the field into five major technology platforms: live attenuated vaccines, recombinant subunit vaccines, viral vector vaccines, nucleic acid vaccines, and inactivated vaccines. For each platform, we highlight representative candidates in active development, with emphasis on their mechanisms of action, clinical trial progress, and intended use (pre-exposure prevention, post-exposure prevention, or therapeutic vaccination). Overall, each platform presents distinct strengths and limitations. Several candidates—including the live attenuated vaccine VPM1002, the recombinant subunit vaccine GamTBvac, and the viral-vector vaccine TB/FLU-05E—have advanced into mid- to late-stage clinical trials. However, existing candidate vaccines still need to be further optimized. Future development is likely to rely on technological integration to achieve multivalent and more precise vaccine designs, and combined strategies incorporating immunotherapy may become an important direction for TB prevention and control. This review consolidates up-to-date global information on TB vaccine development, clarifies the positioning of key candidates in prevention and control, and provides a reference for precision vaccination in different high-risk populations.

Keywords tuberculosis; Bacillus Calmette–Guérin (BCG); drug-resistant tuberculosis; novel vaccines

基金项目：海关总署科研项目（2023HK020）；山东省重点研发计划（重大科技创新工程）（2021CXGC011306）

第一作者：王志远（2001—），男，汉族，山东泰安人，硕士，主要从事预防兽医学相关研究工作，E-mail: 1359238683@qq.com

通信作者：滕新栋（1987—），男，汉族，山东青岛人，博士，主任技师，主要从事卫生检疫相关研究工作，E-mail: tengxindeng@163.com

1. 青岛农业大学 青岛 266109

2. 青岛国际旅行卫生保健中心（青岛海关口岸门诊部） 青岛 266000

1. Qingdao Agricultural University, Qingdao 266109

2. Qingdao International Travel Health Care Center (Qingdao Customs Port Outpatient Department), Qingdao 266000

中国口岸科学技术

结核病（Tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的慢性呼吸道传染病。MTB主要通过感染者释放至空气中的雾化细菌进行人际传播，因此MTB具有极强的传染性。MTB可以侵袭人体纵隔、淋巴结、椎体、脑膜等多个器官系统^[1]，主要以肺部感染最为常见，临床上据此将结核病分为肺结核（Pulmonary Tuberculosis，PT）与肺外结核（Extra-pulmonary Tuberculosis，EPT）两类。潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection，LTBI）在发展为活动性肺结核的过程中，出现临床症状前，即亚临床感染阶段可能已具有传染性。全球约四分之一人口处于潜伏性结核感染状态，其中仅有5%～10%的感染者会发展为活动性结核病^[2]，这种“潜伏—激活”的动态病程增加了防控的复杂性^[3]。2024年全球估算新发结核病1070万例、确诊830万例、死亡123万例，仍为单一传染病致死率首位^[4]。

1 卡介苗

目前，卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）是全球应用最广泛的疫苗之一。自20世纪20年代首次用于人体以来，已接种超过40亿剂^[5]。BCG这个名称来源于两位开发者阿尔贝·卡梅特和卡米尔·格鲁因，他们通过体外用含牛胆汁培养基传代230余次，成功减弱了牛型结核分枝杆菌（Mycobacterium bovis，M.bovis），即牛结核病的病原体。该减毒株首次以口服方式接种于新生儿，并于1928年在全球范围推广应用。临床试验表明，在结核病高发的低收入国家，BCG对结核性脑膜炎、儿童播散性结核病及麻风病具有持续保护作用。然而，BCG在成人中的保护效力显著减弱，且其免疫效果存在地理差异，并随时间推移逐渐降低^[6]。

尽管BCG在预防儿童活动性结核病方面展现出良好的免疫保护效果，但其对青少年和成人结核病的预防效果有限，对已感染患者无效，无法起到治疗作用^[7]。另外，结核分枝杆菌多重耐药现象不断加剧^[8]。鉴于疫苗免疫是阻断传染病传播最根本且最具成本效益的防控手段，BCG复种有效性存在一定争议，因此研发新型高效结核病疫苗以延长免疫保护时间、扩大保护人群范围，成为当前防治结核病的关键路径。

2 新型疫苗研发策略

新型结核疫苗的研发策略可包含以下几个方向：（1）通过佐剂联用、调整剂量等策略优化卡介苗，进而增强保护效力。（2）研发新型疫苗，包括亚单位疫苗（如M72/AS01E）、mRNA疫苗（如BNT164系列）、重组疫苗、病毒载体疫苗等，以突破传统卡介苗的保护局限。（3）利用免疫调节剂或个性化治疗，与抗结核药物联用，提升治疗与预防双重效果。（4）模拟天然感染，开发新型减毒活疫苗（如MTBVAC、VPM1002）或灭活分枝杆菌疫苗（如DAR-901、RUTI^®），以诱导更全面的免疫应答。（5）针对潜伏感染者、HIV合并感染者、医护人员等高风险人群，开发精准预防或治疗性疫苗。（6）研制多价疫苗以应对结核病感染的多样性，推动疫苗更新迭代，提升防控效果^[9]。以下本文将对各类疫苗的研发路径、技术原理及应用前景展开探讨。

2.1 减毒活疫苗

重组BCG疫苗是利用基因工程技术将特定的抗原基因导入BCG中构建而成的新型疫苗，增强其免疫原性和保护效果。重组BCG疫苗具有良好的安全性、激活免疫反应、多用途性、低成本等特点^[10]。例如，广州生物医药与健康研究院团队发现，通过定向耐药性改造获得的重组牛型结核分枝杆菌卡介苗（Mycobacterium bovis BCG，M. bovis BCG），可避免被二线抗结核药物杀灭，同时通过双抗原表达增强机体免疫应答，从而协同提升二线抗结核治疗方案的杀菌活性^[11]；华中科技大学团队通过删除BCG_2432c基因获得的重组卡介苗，可增强自噬介导的抗结核免疫，显示出比普通卡介苗更优的免疫效果^[12]。

近30年来，通过分子工程技术构建重组BCG（rBCG）以增强免疫调节活性成为研究热点，相关研究主要集中在四类rBCG：（1）细胞因子类，构建表达多种细胞因子的rBCG，如白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、干扰素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）、干扰素-α（Interferon-alpha，IFN-α）等，不同细胞因子对rBCG免疫调节和保护效果的影响各异，部分虽能增强免疫反应，但不一定提升对结核病的保护作用。（2）细菌效应子类，表达ADP-核糖基化毒素和孔形成毒素的rBCG，如rBCG::LTA可提高BCG对结核病的保护效果，rBCGΔureC::hly能增强MHCI类分子的抗原呈递，已进入临床试验阶段。（3）免疫调节蛋白类，表达Flt3L、MCP-3等分子的rBCG，可增强BCG诱导的免疫反应，但保护效果不一，通过基因删除构建的rBCG能增强免疫原性和保护效果。（4）非蛋白免疫调节分子类，如表达PGL-1、c-di-AMP的rBCG，可调节BCG与吞噬细胞的早期相互作用，rBCG::DisA在动物模型中显示出对结核病和膀胱癌的治疗潜力^[13]。

BCG（travel vaccine）是针对前往结核病高负担国家的成人设计的暴露前预防性疫苗。它采用日本的实验室提供的Tokyo 172减毒活分枝杆菌菌株，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。其开展的试验旨在探究旅行前单剂接种能否通过诱导免疫反应降低结核分枝杆菌感染风险，并以安慰剂作为对照，面向无结核感染的成人人群，主要目的为预防结核分枝杆菌感染或持续性感染，研究结果主要用于为公共卫生决策提供依据，是结核病疫苗临床研发管线中针对高危出行人群的重要研究方向。

VPM1002(rBCGΔUreC::hly)是由德国的生物学研究所开发的一种重组BCG疫苗，是暴露前预防性疫苗，也可作为潜伏性结核感染人群的暴露后预防用疫苗。该疫苗使用单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）溶血素O编码基因hly替换尿素酶C基因ureC，以提升BCG的免疫原性。在临床试验方面，VPM1002已开展多项研究：在德国与南非完成针对成人的Ⅰ期及Ⅰb期试验，研究发现VPM1002是安全的，并且能有效刺激IFN-γ分泌的多因子T细胞的增殖^[14]。南非还进行了Ⅱ期临床试验，以评估健康新生儿以及HIV暴露和未暴露新生儿的安全性和免疫原性^[15]。在新生儿研究中，Ⅱa期试验证实其在未暴露HIV新生儿中具有良好的安全性、免疫原性及免疫耐受性；后续Ⅱb期及多项Ⅲ期试验覆盖高负担地区数千名HIV暴露与非暴露新生儿，明确其在新生儿群体中安全性更优，局部不良事件发生率更低。在成人与特殊人群中，针对活动性结核治愈成人的Ⅱ/Ⅲ期试验已完成，证实单次接种可有效降低复发风险；针对青少年与成人的Ⅲ期试验进一步验证了其疾病预防潜力。

2.2 重组亚单位疫苗

重组亚单位疫苗是通过分离和纯化在病原体中具有免疫活性的特异性抗原（不包括核酸）制备的，其核心优点是成分清晰、安全性高。在技术层面，科研工作侧重于抗原筛选组合的优化和高效佐剂的开发，蛋白质工程技术为抗原结构的精确设计提供了新的工具^[16]。目前进入临床试验阶段的重组亚单位疫苗有M72/AS01E、H56/IC31、ID93+GLA-SE和AEC/BC02等。

M72/AS01E疫苗是由美国开发的重组亚单位疫苗，由2种结核分枝杆菌抗原（Mtb32A和Mtb39A）和AS01佐剂组成，旨在增强BCG诱导的免疫反应^[17]，该疫苗为暴露后预防性疫苗，主要用于潜伏性结核感染人群的发病预防。在涉及4590名参与者的7项合格研究中，分析显示该疫苗的效力为57.0%。在一项为期3年的试验中，对感染了结核分枝杆菌的成年人进行研究，结果显示M72/AS01E疫苗在36个月时的疫苗效力为49.7%^[18]。目前，M72/AS01E 已在肯尼亚、南非和赞比亚完成的Ⅱb期临床试验中进行测试。这一领域的突破在未来有望开辟结核病预防控制的新途径，成为结核病预防控制策略的有力补充。

H56/IC31（AERAS-456）是一种蛋白质佐剂疫苗，由结核分枝杆菌早期分泌蛋白Ag85B、ESAT-6和潜伏感染相关蛋白Rv2660c与IC31佐剂联合组成，属于暴露前和暴露后双效预防性疫苗。该疫苗旨在诱导对新感染和潜伏结核分枝杆菌感染（Latent Tuberculosis Infection，LTBI）的免疫力^[19]。与BCG相比，H56/IC31疫苗能显著减少肺部病理损伤和结核分枝杆菌肺外传播，同时诱导强烈的记忆免疫反应。该疫苗曾用于3项Ⅰ期临床试验^[20]，其中2项是在HIV阴性成人中进行的，这些人可能患有潜伏结核感染或不患有潜伏结核感染；另一项是在HIV阴性、接受治疗后对药物敏感的肺结核（Pulmonary Tuberculosis，PTB）患者中进行的^[21]，研究发现该疫苗在所有研究剂量下均安全且具有良好的免疫原性，但目前该疫苗已暂停研发。

ID93+GLA-SE是由美国开发的一种蛋白质佐剂疫苗，包含4种与毒力相关（Rv2608、Rv3619和Rv3620）或潜伏（Rv1813）相关的MTB抗原，以及TLR-4配体GLA-SE佐剂^[22]。在临床前研究中，ID93+GLA-SE疫苗被发现对预防小鼠和豚鼠感染敏感型和耐药型MTB有效^[23]。该疫苗为暴露后预防性疫苗，对潜伏性结核感染人群的防控具有潜在价值。

AEC/BC02是由我国国家药品监督管理局研发的冻干重组结核病疫苗。它由MTB抗原Ag85b蛋白与ESAT6-CFP10融合蛋白成分以及未甲基化胞嘧啶—磷酸—鸟嘌呤（CpG）DNA片段和复合佐剂系统（BC02）构成。该疫苗为暴露后预防性疫苗，主要用于潜伏性结核感染人群的预防干预^[24]。

2018年，针对4种不同人群启动AEC/BC02疫苗Ⅰ期临床试验。第一组：25名，结核菌纯蛋白衍生物（Tuberculin Purified Protein Derivative，TB-PPD）皮肤试验与IFN-γ检测均阴性。第二组：30名，TB-PPD、ESAT6-CFP10皮肤试验及IFN-γ检测均阴性。第三组：30名，未感染但TB-PPD阳性，ESAT6-CFP10皮肤试验和IFN-γ检测阴性。第四组：50名，TB-PPD、ESAT6-CFP10、IFN-γ检测均阳性。

GamTBvac为暴露前预防性疫苗，可作为BCG的异源加强疫苗，是一种重组疫苗，包含以下MTB抗原：Ag85a和ESAT6-CFP10融合蛋白，它们与来自肠膜明串珠菌的葡聚糖结合域融合。这些融合物与含有500 kDa葡聚糖和覆盖有CpG寡核苷酸的500 kDa DEAE-葡聚糖的佐剂一起配制而成。该疫苗在动物模型中被证实可作为BCG加强剂提升保护效力，弥补传统BCG疫苗在成人中保护期短、效果有限的缺陷。临床研发进展顺利，已完成Ⅰ期和Ⅱa期临床试验，结果显示其在未感染结核分枝杆菌的健康成人中具有良好的安全性、耐受性及免疫原性，可诱导持久的抗原特异性免疫反应^[25]。目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。

2.3 病毒载体疫苗

病毒载体疫苗利用改良病毒作为载体递送结核分枝杆菌抗原，诱导强烈的细胞免疫反应，具有高转导效率（高效导入目的基因）和诱导全面免疫反应（同时激活细胞免疫与体液免疫）的优点。

MVA85A为暴露前预防性疫苗，作为BCG的加强疫苗使用，是一种新型结核病候选疫苗，也是第一个进入临床试验的亚单位疫苗，它在安全性方面表现良好，在不同人群中均未引起严重不良事件，但Ⅱb期临床试验结果表明其缺乏疫苗有效性的证据。2013年于非洲开展的婴幼儿BCG接种临床试验结果显示，增强MVA85A免疫，在提升接种者对结核分枝杆菌感染及结核病的预防能力方面效果并不显著^[26]。在免疫原性方面，MVA85A能够诱导强烈的多功能T细胞反应，包括CD4+和CD8+T细胞。然而，目前的研究表明，MVA85A与BCG联合使用在降低结核病发病风险方面可能没有效果。尽管如此，MVA85A的研究为结核病疫苗的开发提供了有价值的参考，未来的研究可以进一步探索其作用机制和优化策略，以提高结核病的预防效果。

TB/FLU-05E为暴露前和暴露后双效预防性疫苗，是一种黏膜结核疫苗候选株，基于重组减毒流感载体（Flu/THSP）构建，该载体在NS1蛋白开放阅读框内共表达截短的NS1蛋白NS1（1—124）以及结核分枝杆菌的全长TB10.4和HspX蛋白。疫苗剂型为液体鼻喷雾剂。TB/FLU-05E正处于2a期临床试验阶段，它用于预防结核分枝杆菌感染与结核复发，针对青少年和成人人群。该候选疫苗已完成1期安全性与2a期免疫原性临床研究^[27]。TB/FLU-05E凭借黏膜免疫与流感载体的双重优势，后续若能推进更大规模临床验证，未来有望为疫苗免疫提供便捷、有效的鼻喷结核预防方案。

Ad5Ag85A为暴露前预防性疫苗，是一种基于腺病毒载体的新型结核病疫苗，研发目的是于BCG接种后作为异源加强疫苗使用^[28]。它携带结核分枝杆菌的Ag85A抗原，可以诱导强烈的免疫反应，并且在动物模型研究中显示，Ad5-85A疫苗较单独使用BCG保护效果更佳，通过增加Ag85A特异性CD4+T细胞数量、调节IL-10表达减轻肺部损伤，增强局部抗感染能力^[29]。Ad5Ag85A疫苗Ⅰb期试验已完成，有望成为一种有效的结核病预防和治疗疫苗。未来还需要进一步开展研究，优化疫苗的制备工艺、提高免疫效果以及降低成本，为控制结核病的传播作出贡献^[30]。

2.4 核酸疫苗

DNA疫苗通过将编码结核分枝杆菌抗原的DNA序列导入宿主细胞，诱导机体产生特异性免疫反应。

韩国延世大学研发的GX70疫苗作为唯一获批临床的结核病DNA疫苗，由4个MTB抗原质粒和重组Flt3配体组成。该疫苗为治疗性疫苗，主要用于活动性肺结核患者的辅助治疗。Ⅰ期临床试验用于评估该疫苗对治疗失败或复发风险高的肺结核的安全性、耐受性和免疫原性，但由于经费问题，该项临床研究目前已经撤回^[31]。

mRNA疫苗是近年来兴起的新型疫苗技术，mRNA疫苗通过编码结核分枝杆菌抗原，诱导机体产生特异性免疫反应，COVID19疫苗研发取得了巨大成功。2004年，研究人员首次尝试利用mRNA技术开发编码结核分枝杆菌MPT83抗原的疫苗。这项开创性研究在小鼠模型中取得了显著效果，成功诱导了强烈的体液免疫和细胞免疫反应，包括高水平的特异性抗体和Th1型免疫应答，表现为IFN-γ的显著升高^[32]。

mRNA疫苗的优势在于快速开发和生产的灵活性，但是总体来说我国的mRNA疫苗还处于起步阶段，多个结核mRNA疫苗处于临床前研究阶段，有望为结核疫苗研发带来新的突破。

2.5 灭活疫苗

分枝杆菌灭活疫苗是一种最原始、简单制备方法的产物，但在结核疫苗史上始终拥有一席之地。从早期的旧结核菌素和卡介苗以及中期唯一的分枝杆菌疫苗，到如今的新疫苗，分枝杆菌灭活疫苗仍受到研究者的重视。

RUTI^®疫苗是一种基于结核分枝杆菌全细胞提取物的非活性、多抗原疫苗，用于耐多药结核病辅助治疗的药物^[33]，该疫苗为治疗性疫苗，主要用于耐多药结核病及潜伏性结核感染人群的辅助治疗。目前，格罗宁根大学医学中心正在进行一项Ⅱa期临床研究。在临床前实验中，使用RUTI^®对小鼠和豚鼠进行短期化疗，可有效控制潜伏性结核感染，显著诱导Th1/Th2/Th3复合免疫反应，并促进局部特异性CD8+T细胞的聚集积累^[34]。通过诱导非经典Ly6C⁻单核细胞的增加和相关基因表达的上调，增强了对分枝杆菌生长的抑制，同时促进平衡的免疫应答，有效限制过度炎症。此外，RUTI^®能够显著降低肺部损伤和细菌负荷，并增强针对结核分枝杆菌的免疫反应，与标准治疗联合使用时效果更佳^[35]。

暴露前预防性疫苗，是由印度开发的结核病预防候选灭活分枝杆菌疫苗，针对青少年及成人的TB疾病预防，填补现有卡介苗（BCG）对成人保护不足的缺口。该疫苗目前处于Ⅲ期研发阶段，共纳入12000名痰涂片阳性肺结核患者的健康家庭接触者（6～99岁）^[36]，同时评估不同年龄亚组（6～18岁、19～35岁等）对肺内/肺外TB的保护效果、安全性及免疫原性（包括结核分枝杆菌特异性CD4+和CD8+T细胞细胞因子分泌水平等指标）。它作为TB疫苗研发管线中具有代表性的灭活类候选物，其Ⅲ期研究结果将为成人TB预防提供重要的临床证据。

DAR-901是一种源自非结核分枝杆菌的灭活全细胞疫苗，为暴露前预防性疫苗，主要用于BCG初免后的异源加强免疫，针对青少年、成人及HIV感染者，拟经皮内注射用于结核病预防。该候选疫苗已完成Ⅰ期与Ⅱb期临床试验，安全性与耐受性良好，可诱导针对分枝杆菌的细胞免疫与体液免疫应答^[37]。DAR-901作为灭活全细胞加强型结核疫苗，其临床数据与工艺路线可为新一代结核疫苗的研发提供重要参考。

3 结语与展望

结核病防控面临潜伏感染人群基数庞大、结核分枝杆菌耐药性不断加剧、BCG对成人保护效力有限等多重挑战。目前新型结核疫苗研发已形成减毒活疫苗、重组亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗、灭活疫苗五大技术路线并行的格局，各路线依托不同技术原理形成了独特的研发优势与研发难点。五大技术路线中，减毒活疫苗（VPM1002等）安全性良好且对潜伏感染有明确干预效果，但研发周期长、免疫低下人群适用性待验证；重组亚单位疫苗（GamTBvac等）成分清晰、安全性高，虽能降低潜伏感染进展风险，但存在免疫原性较弱、部分疫苗保护周期短的问题 ；病毒载体疫苗（TB/FLU-05E等）可诱导全面免疫反应，黏膜给药便捷，但其预存免疫问题显著、保护效果参差不齐；核酸疫苗尚处于研发早期，无成熟的临床数据，免疫原性提升仍是核心问题；灭活疫苗（Immuvac、DAR-901等）无感染风险、耐受性佳，可实现BCG加强免疫或潜伏感染辅助治疗，却需多次接种、免疫原性较弱。部分候选疫苗已进入中晚期临床试验阶段，为结核病防控提供了潜在的新手段，但整体仍面临免疫原性、保护周期、研发成本等挑战。

新型结核疫苗的研发与应用，需以解决临床实际需求为核心，依托分子生物学、免疫学等多学科技术融合，针对不同高风险人群开发专用疫苗，强化暴露前预防与暴露后干预的精准对接。推动疫苗与免疫疗法、抗结核药物的联合应用，形成“预防—治疗”一体化的结核病防控策略。同时，各技术路线可实现优势互补，通过技术交叉创新突破现有研发瓶颈，同时降低研发与生产成本，提升新型疫苗在中低收入结核病高负担国家的可及性。

未来随着全球结核疫苗研发管线的不断完善，以及多中心临床研究的深入开展，新型结核疫苗有望弥补BCG的临床局限性，与结核筛查、药物治疗、感染控制等手段相结合，构建多维度的结核病防控体系，为实现全球结核病消除目标提供关键支撑。

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